北京時間9月10日，由南京金陵醫院秦叔逵教授領銜的一項國家I類新藥研究成果“卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療晚期肝細胞癌的全球多中心、隨機對照Ⅲ期研究（SHR-1210-III-310）”，在歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會重磅發布。ESMO年會是歐洲最負盛名和最具影響力的腫瘤學術會議之一。每年ESMO大會上的新研究、新進展都備受全球學者矚目。經本年度組委會嚴格篩選和評審，該項研究成果從全球近3400份投稿中脫穎而出，成功入選2022ESMO年會口頭報告。該項研究成果證實了由恒瑞醫藥自主研發的1.1類新藥卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（“雙艾”方案）一線治療晚期肝癌具有顯著的臨床獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（OS）達到22.1個月，中位無進展生存期（PFS）達到5.6個月，可降低疾病進展或死亡風險高達48.0%，更能使全球一線晚期肝細胞癌人群取得生存獲益。[1]

【資料圖】

南京金陵醫院秦叔逵教授在ESMO大會上線上作口頭報告

原發性肝癌是全世界范圍內常見的消化系統惡性腫瘤。根據GLOBOCAN 2020公布數據，肝癌為全球第六位高發腫瘤，死亡率高居第三[2]。中國是肝癌高發區，發病和死亡人數約占全球的50%[3]。因肝癌發病隱匿，多數患者首診時已為晚期。在很長一段時間內，晚期肝癌系統治療曾停留在瓶頸期，直至靶免聯合方案的出現。新的聯合療法雖在一定程度上提高了晚期肝細胞癌患者的生存期，但仍有較大提升空間。晚期肝細胞癌患者亟需更有效、更可及的治療方案選擇。

本次口頭報告展示了一項卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌（HCC）的隨機、對照、開放、國際多中心III期臨床（SHR-1210-III-310）研究成果數據。詳細數據顯示，由盲態獨立影像評審委員會（BIRC）根據RECIST v1.1評估的中位無進展生存期（PFS）在卡瑞利珠單抗+阿帕替尼組和索拉非尼組分別為5.6個月（95%CI：5.5，6.3）和3.7個月（95%CI：2.8，3.7），HR=0.52（95%CI：0.41，0.65），p值<0.0001，與索拉非尼組相比，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療可以降低疾病進展或死亡風險高達48.0%；卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼中位總生存期（OS）達到22.1個月，可降低死亡風險38%；卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼組客觀緩解率（ORR）為25.4%，顯著高于索拉非尼組5.9%（p值<0.0001）。在所有緩解的患者中，最長緩解持續時間發生在卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼組，超過25.9個月。安全性方面，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療總體耐受性良好，發生的大多數不良反應為非嚴重事件且可控。本研究總體安全性數據與研究藥物的已知安全性特征一致，未發現新的特殊安全信號。[1]

SHR-1210-III-310國際多中心臨床研究的主要研究者（leading PI)、南京金陵醫院秦叔逵教授表示：“此項研究匯集了全球13個國家和地區的95家研究中心的集體智慧和重要貢獻。研究共完成了543例患者入組，設計科學，質控嚴格，數據翔實，成為全球第一個也是迄今唯一的釆用PD-1單抗聯合口服抗血管靶向小分子酪氨酸激酶抑制劑一線治療晚期肝細胞癌患者獲得全面成功，即預期的陽性研究結果的大型III期關鍵性注冊臨床研究。卡瑞利珠單抗（艾瑞卡?）和阿帕替尼（艾坦?）組成的‘雙艾’聯合方案治療晚期肝癌患者，在共同主要研究終點總生存期和無進展生存期上均體現了顯著的臨床獲益，而亞組分析表明不同亞組人群均可由此獲益，且安全性可控，耐受性良好，因此，雙艾方案必將為全球一線治療晚期肝細胞癌患者提供更為有效和便捷的全新的治療選擇。

ESMO委員會成員、ESMO指南指導委員會成員以及ESMO肝細胞癌管理臨床實踐指南協調員Arndt Vogel教授指出：“近年來，我們在肝細胞癌的系統治療方面取得了巨大進步。這主要是引入了基于IO的聯合治療，基于Imbrave150研究，Atezo/Bev的聯合治療目前被推薦為一線的標準治療。然而，盡管我們取得很大進步，但在改善肝細胞癌患者結局方面仍有高度未滿足需求，肝細胞癌仍然是一種破壞性疾病，中位總生存期不足2年，并且并非所有患者都是Atezo/Bev聯合治療的候選者。卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼將是一線獲批療法的一種有意義和有效的替代方案。”

恒瑞醫藥全球研發總裁張連山博士表示：“此次SHR-1210-Ⅲ-310研究能夠取得成功，藥物本身特性是重要因素之一。本次研究選擇的是恒瑞醫藥自主研發的1類新藥甲磺酸阿帕替尼片和注射用卡瑞利珠單抗，兩者聯合具有機制協同、優勢互補的作用。目前，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的治療策略已進一步在肝細胞輔助治療和聯合TACE等治療領域分別開展了III期臨床研究（SHR-1210-III-325和SHR-1210-III-336），其研究結果同樣值得期待。未來，恒瑞醫藥將深入實施科技創新和國際化雙輪驅動戰略，持續加強創新藥臨床研究和應用，并穩步推進以‘雙艾’為代表的自主創新產品積極走向國際，致力于為臨床急需提供更多更優的解決方案，服務健康中國，惠及全球患者。“

作為專注醫藥創新的國際化制藥企業，恒瑞醫藥近年來穩步推動包括“雙艾”組合在內的中國創新藥物走向國際，此次亮相ESMO大會的SHR-1210-Ⅲ-310研究也是恒瑞醫藥推進開展的首個國際多中心III期臨床研究。基于此研究，卡瑞利珠單抗治療晚期肝細胞癌適應癥還獲得美國FDA孤兒藥資格，有望在后續研發及商業化開展等方面享受政策支持。目前，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（“雙艾”方案）用于既往未接受過系統治療的不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療的上市許可申請已獲得中國國家藥品監督管理局受理，恒瑞醫藥已啟動向美國食品藥品監督管理局（FDA）遞交上市許可申請前的準備工作。

近年來，恒瑞醫藥大力推進科技創新和國際化戰略，公司先后在連云港、上海、成都、美國和歐洲等地設立了研發中心或分支機構，打造了一支5000多人的規模化、專業化、能力全面的全球研發團隊。目前，公司已有11個創新藥獲批上市，另有60多個創新藥正在臨床開發，260多項臨床研究在國內外開展，其中有近20項國際臨床試驗。

【SHR-1210-Ⅲ-310研究結果總結】

SHR-1210-III-310研究是一項卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌（HCC）的隨機、對照、開放、國際多中心III期臨床研究，涵蓋95家來自全球的研究中心，旨在評價卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼對比索拉非尼在一線晚期HCC患者中的有效性和安全性。

研究納入主要人群為年齡≥18歲且經病理組織學或細胞學確診的HCC患者；既往未接受過任何針對HCC的系統治療；巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC 分期）為B期或C期；Child-Pugh肝功能分級A級；ECOG評分：0～1；根據RECIST v1.1標準存在至少一個可測量病灶。

研究主要終點為總生存期（OS）和由盲態獨立影像評審委員會（BIRC）基于RECIST v1.1標準評估的無進展生存期（PFS）；次要終點包括疾病進展時間（TTP）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和緩解持續時間（DoR）；安全性；藥代動力學和免疫原性分析。

表1研究關鍵有效性結果總結（ITT集）[1]

*NR為未達到。

[1]結果來自Cox比例風險模型。

[2]單側Log-rank檢驗。

[3]. 95%CI使用Clopper-Pearson方法計算。

[4]. P值（單側）使用考慮隨機化分層因素的Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）檢驗計算。

【關于注射用卡瑞利珠單抗】

注射用卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡?）已獲批8個適應癥，分別為：2019年 5月獲批用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療；2020年3月獲批用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者的治療；2020年6月獲批聯合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療，和用于既往接受過一線化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療；2021年4月獲批用于既往接受過二線及以上化療后疾病進展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治療；2021年6月獲批聯合順鉑和吉西他濱用于局部復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療；2021年12月獲批聯合紫杉醇和順鉑用于不可切除局部晚期/復發或轉移性食管鱗癌患者的一線治療及聯合紫杉醇和卡鉑用于局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。

【關于甲磺酸阿帕替尼片】

甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦?）是國家“十一五”“十二五”重大新藥創制專項重點產品，已獲批兩個適應癥，分別為：2014年10月獲批單藥用于既往至少接受過2種系統化療后進展或復發的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者的治療；2020年12月獲批單藥用于既往接受過至少一線系統性治療后失敗或不可耐受的晚期肝細胞癌患者的治療。

基于由秦叔逵教授領銜的AHELP研究的結果，阿帕替尼于2020年底在我國獲批晚期肝癌二線及以上治療適應癥，并以1A類證據，I級專家推薦被寫入2020和2022年《CSCO 原發性肝癌診療指南》。

參考資料：

[1]LBA35 Camrelizumb(C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a randomized, phase III trial. ESMO 2022

[2] Hyuna Sun, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020. CA CANCER J CLIN.2021;71:209-249

[3] 原發性肝癌診療指南. CSCO 2020

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