(資料圖片)

從廣島原子彈爆炸，切爾諾貝利核電站事故，到伊朗核問題，似乎“核”每次出現(xiàn)，總會讓人不禁聯(lián)想起世界毀滅的場景。人們談核色變，但在生活中，核卻又無處不在，與我們密不可分。

最常見的場景之一，是在健康體檢時針對幽門螺旋桿菌的檢查，尿素[13/14C]呼氣試驗藥/試劑已經(jīng)是經(jīng)典無創(chuàng)性檢查方法。

這種利用標(biāo)記有放射性核素的藥物診斷和治療疾病的科學(xué)，便屬于核醫(yī)學(xué)的應(yīng)用范疇。而尿素[13/14C]呼氣試驗藥/試劑僅是有著全球核藥市場的冰山一角。

上世紀50年代，首個核藥碘的出現(xiàn)，宣告了全球核藥市場興起。到今天，核藥已有著近百年歷史，前仆后繼的核醫(yī)學(xué)企業(yè)也過了百家，僅是在美國FDA獲批的核藥就多達50多個。

從各種角度來看，核藥都不算是新鮮事物。但在2022年年底，諾華的一款核藥仍被其視為救命稻草。

12月5日，諾華報告產(chǎn)品Pluvicto的PSMAfore III期研究達到主要終點，且其試驗結(jié)果優(yōu)于輝瑞和安斯泰來合作的新一代前列腺癌口服藥物Xtandi（enzalutamide）。

基于上述結(jié)果，諾華樂觀預(yù)計該藥最高的銷售額將超過20億美金。而在諾華多款藥物將在2026年前失去獨家市場權(quán)利的情況下，Pluvicto被諾華寄予厚望。

說到這里，或許有人不禁要問，Pluvicto之所以能堪當(dāng)大任，原因僅是因為它是一款核藥嗎？核藥為何有如此“魅力”？

一切歸功于課本里的“老熟人”

我們先將時間倒回百年前，看看核藥最初的樣子。

1898年，居里夫人發(fā)現(xiàn)放射性核素鐳后，讓核有了可以為人類醫(yī)學(xué)所用的可能。彼時她曾嘗試用鐳的“核輻射”治療癌癥，業(yè)界稱之為“居里療法”。

也是這一年，我們?nèi)缃窳?xí)以為常的治療癌癥方法——放射性治療，正式登上歷史舞臺。20世紀初期，鐳摧毀癌細胞的能力，使其得到醫(yī)學(xué)界的廣泛喜愛，甚至一度擁有“美麗的鐳”這一稱號。

在今天的放療中，鐳依然有一席之地。簡言之，這種治療手段就是采用電解后的輻射線來破壞細胞反應(yīng)，阻止癌細胞分裂并最終致其死亡。放療是縮小腫瘤的一個重要治療方法，但它的缺點也很明顯，對癌細胞沒有特異性，且可能損傷正常細胞。

用核的放射性來治療疾病，在往后的歲月里不斷迭代更新。我們今日所談的核醫(yī)學(xué)，是指利用標(biāo)記有放射性核素的藥物診斷和治療疾病的科學(xué)。而這種所謂的“核藥”，與我們熟知的放療并不相同。

從定義來看，核藥是由載體（即普通藥物）和放射性核素組成。前者通常是小分子化合物或生物大分子，或者特殊材料制成的微球和膠囊等。

通俗而言，這些核藥就是將“核彈”裝載在載體上然后送入指定位置，利用“核彈”產(chǎn)生的α、β或γ放射線消滅或找出病變組織。

目前，全球共有100多種放射性核素應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，其中已有超三分之一放射性核素用于疾病的診斷和治療，如99mTc、125I、131I、14C、68Ga、177Lu、18F、90Y、89Sr等。

這些核素的功能也不盡相同。比如能放射γ射線的核素，因為射線強大的穿透力和極短的半衰期，一般做診斷類藥物使用，適用于腫瘤、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期診斷。

锝[99mTc]及其標(biāo)記化合物便是診斷核藥市場中的佼佼者。其半衰期極短，所釋放γ射線能量僅為0.141MeV，因而可廣泛用于心、腦、腎、骨、肺、甲狀腺等多種器官疾病的篩查，且由于對人體損害小，單它一款就占據(jù)了80%的診斷市場份額。

只不過，除了上文提到的體內(nèi)診斷大單品——用于幽門螺旋桿菌檢測的呼氣試驗藥盒之外，當(dāng)這些核素被送進人體里，通常還需要借助核醫(yī)學(xué)成像設(shè)備來顯現(xiàn)發(fā)病灶。SPECT和PET、X線設(shè)備、MRI設(shè)備、超聲成像設(shè)備等皆是臨床常用，它們往往與核素有“綁定”關(guān)系。

例如，锝[99mTc]及其標(biāo)記化合物要想發(fā)揮作用，就必須借助SPECT。而被譽為“世紀分子”的核藥——18F-FDG（氟-18脫氧葡萄糖）標(biāo)記物則主要應(yīng)用于PET/CT的檢查，可用于發(fā)現(xiàn)全身癌癥和癌癥復(fù)查。

它發(fā)揮作用的原理在于，由于惡性腫瘤代謝旺盛，導(dǎo)致對葡萄糖需求增加，而FDG就好比核彈彈體。它利用葡萄糖代謝的特點來找到特定腫瘤細胞，裝載的18F則好比“發(fā)光”彈頭，到達指定位置后，其所發(fā)射的γ射線便會被PET/CT所接受，從而顯像成功。

對于診斷核藥而言，設(shè)備數(shù)量和治療次數(shù)提升與其市場增長息息相關(guān)。

核藥的另一作用，則是治療。1951年，美國FDA批準(zhǔn)了全球首款核藥碘，用于治療甲狀腺疾病。除此之外，核藥多數(shù)被用于治療腫瘤疾病，這一類核藥往往包含有可產(chǎn)生α或β射線的核素。而有些核素還兼具治療和顯像功能，如碘-131可診斷和治療分化型甲狀腺癌病灶。

高壁壘致使市場集中度高

只是，因為核的放射性和半衰期，注定了其開發(fā)和市場布局與常規(guī)藥物大不相同。加之原材料獲取和管理存在較大障礙，核藥賽道可謂壁壘高筑。

以美國市場為例。

監(jiān)管方面，其核藥生產(chǎn)企業(yè)如藥企、核藥房，以及參與的醫(yī)院和科研機構(gòu)都需要接受多個部門包括FDA、美國核管理委員會（NRC) 和所在的州衛(wèi)生管理部門監(jiān)管。

目前，核藥生產(chǎn)包括核反應(yīng)堆生產(chǎn)、加速器生產(chǎn)、從核燃料后處理廢液中分離提取等。其中，核反應(yīng)堆生產(chǎn)是最重要的前提，這是產(chǎn)生核藥原材料的地方。以锝[99mTc]為例，其原材料Mo-99由少數(shù)幾個反應(yīng)堆供應(yīng)，可以說來源十分有限。

因此，如何與供應(yīng)商形成緊密的合作關(guān)系，便是進入核藥行業(yè)的一大壁壘。這些供應(yīng)商大都“喜舊厭新”，更傾向于與現(xiàn)有客戶合作。而這個問題，放眼全球皆是如此。

核藥房作為核藥企業(yè)搶占市場的據(jù)點，同樣有著舉足輕重的地位。有數(shù)據(jù)顯示，雖然美國醫(yī)療機構(gòu)可以自主生產(chǎn)——這些醫(yī)療機構(gòu)往往具有回旋加速器等相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備，但眼下仍有超95%的核藥誕生于核藥房，并由其配送至醫(yī)院，類似CMO。

只是，核藥房建設(shè)時間長，投入大，并非所有企業(yè)都有底氣布局。目前美國所有核藥房都在Cardinal health、UPPI、GE醫(yī)療和Triad這四家企業(yè)手中。

顯然，即使早在2015年就有機構(gòu)表示全球核藥市場規(guī)模超過百億美金，但因為市場高度集中，對后來者并不算友好。

僅GE醫(yī)療、Cardinal health、Mallinckrodt三家企業(yè)就牢牢控制著全球一半的市場份額，它們都握有全球重磅的核藥產(chǎn)品。而它們同樣是美國的核藥巨頭。據(jù)不完全統(tǒng)計，GE醫(yī)療擁有25個產(chǎn)品，還有各種診斷設(shè)備。而Cardinal Health是全球最大的氟[18]藥品供應(yīng)企業(yè)。

超百億美金市場，二八分天下

從核藥碘獲批算起，全球核藥市場發(fā)展如今已走過近百年。截至目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)50多款核藥。

誠然，全球核藥市場的繁榮已不是近兩年的事。但從應(yīng)用端來看，核藥的兩個市場發(fā)展速度還是有所參差。

隨著锝[99mTc]和18F-FDG標(biāo)記物的相繼獲批，以及影像設(shè)備的數(shù)量增長，診斷市場早已迅猛擴容，如今占比80%。與此同時，新的核素還在不斷冒出，如68Ga、89Zr和64Cu等開始被用于PET診斷。其中，89Zr在PD-1/PD-L1的伴隨診斷顯像應(yīng)用，更是當(dāng)下臨床研究的重點。

治療市場方面，眼下占比僅有20%。2013年，拜耳用于治療前列腺癌的新藥氯化鐳[223]注射液（多菲戈）獲批，是治療藥物市場的標(biāo)志性事件。自此，核藥的治療市場才進入騰飛階段。進入2019年，F(xiàn)DA相繼批準(zhǔn)了多款核藥，效率遠高過往。

其中，鐳[223]和镥[177]是公認能打的治療核素，前者由于模擬鈣離子，具有親骨性，可用于惡性骨轉(zhuǎn)移腫瘤的治療，且對晚期骨轉(zhuǎn)移腫瘤療效顯著。

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者死亡的主要原因之一，全球每年都有超200萬人因此逝世。此前，針對該適應(yīng)癥，全球也尚無特別有效的治療方式，大都以鎮(zhèn)痛治療為主。GE醫(yī)療的氯化鍶[89]注射液、釤[153]、磷[32]等就都是骨轉(zhuǎn)移腫瘤鎮(zhèn)痛的有效藥，但卻無法延長患者生命。

好在這一缺憾，很快被拜耳所彌補。其明星產(chǎn)品多菲戈（氯化鐳[223]）于2013年獲批，是FDA批準(zhǔn)的首個也是唯一一個α粒子放射治療藥物。它不僅能減輕骨痛，還可以治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌。

而由于該藥使用了價格昂貴的鐳[223]，致使其售價達到約13000美元月/人，成為全球治療費用最昂貴的5種抗癌藥物之一。高單價和潛在的巨大市場，讓多菲戈自上市就被寄予“全球首款重磅核素藥物”的厚望。

只是，治療核藥的市場如今也不缺競爭。镥[177]因有著最佳輻射能量和輻射距離，以及較合適的半衰期，正成為另一耀眼的明星。制藥巨頭諾華就十分青睞這一核素，其6款放射性療法管線中，有5款都是用镥[177]標(biāo)記。

當(dāng)年，諾華愿意以39億美元收購一家名不見經(jīng)傳的法國公司，便是因為其手握一款用镥[177]標(biāo)記的核藥，還是一款PDC藥物（多肽偶聯(lián)藥物）。彼時，這家法國公司年銷售額僅有1.2億美元。

被諾華看中的產(chǎn)品名為Lutathera（镥氧奧曲肽）。該藥于2018年獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球第一個放射性多肽靶向腫瘤治療藥物，也是全球唯二的PDC藥物之一。

Lutathera定價為51060美元/次，整個療程費用約為20萬美元。雖然價格不低，但上市后，Lutathera的銷售額就節(jié)節(jié)攀升，2021年，其銷售額達到4.75億美元，已經(jīng)超過多菲戈同年的銷售額2.74億美元。

有專業(yè)機構(gòu)預(yù)測，Lutathera今年的銷售額將超過10億美金。看來，“全球首款重磅核素藥物”的桂冠將被后來者奪得。

而在Lutathera上市那年，嘗到甜頭的諾華再接再厲，以21億美元收購了Endocyte，斬獲又一款包含镥[177]的核藥Pluvicto。

”巧合“的是，Lutathera和Pluvicto還分別代表了美國核藥市場兩種主流適應(yīng)癥——前者適用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括胃、腸、胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；后者則針對前列腺癌分子標(biāo)記物前列腺膜抗原（PSMA），適用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌。這也是多菲戈所在的適應(yīng)癥領(lǐng)域。

今年3月份，Pluvicto也加入了市場競爭。諾華預(yù)計其最高銷售額將超過20億美元。至此，諾華擁有了眼下镥[177]領(lǐng)域里進展最大的這兩款核藥，也多了一分應(yīng)對其他藥品專利過期的底氣。

結(jié)語

全球核藥市場發(fā)展的近百年里，巨頭們已通過不斷收并購進入該領(lǐng)域。過去一年，諾華又在核藥領(lǐng)域達成兩項合作，拜耳、強生等也出手頻繁，在核藥交易上貢獻超百億美金。

相比過往，巨頭們的目光如今聚焦在創(chuàng)新核藥的研發(fā)上。一種更為新穎的藥物形式——放射性核素偶聯(lián)藥物（ROC）正被業(yè)界所青睞。

而在診斷核藥主導(dǎo)全球市場的當(dāng)下，推動核藥診療一體化——讓每一個治療性藥物有配套對應(yīng)的診斷用藥，已是業(yè)內(nèi)公認的核藥未來發(fā)展趨勢。

反觀中國，當(dāng)全球核藥發(fā)展得如火如荼之時，它又走到哪一步了？我們將在下篇揭曉。

參考資料：

1. 光大證券：《高壁壘鑄就雙寡頭，點亮核藥星辰大海》2. 惟精資本：惟精研究丨核藥行業(yè)研究3. 太平洋證券：《蓬勃發(fā)展，寡頭壟斷》

關(guān)鍵詞： 癌癥疫苗