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TIGIT成藥之路，又一次遭遇挫敗。這回報憂的，是BMS。

大約一年前，BMS曾成功推出首款LAG-3抑制劑。但一年后，同樣在免疫檢查點領域，BMS卻并不能如愿以償。近期BMS公布財報之際，同時宣布由于安全性問題，決定終止TIGIT抑制劑BMS-986207的II期臨床試驗。

一路高歌猛進的TIGIT新藥開發，去年以來因“老大哥”羅氏披露的的數據不盡人意而橫生枝節。如今，BMS的失敗，無疑給這片巨頭爭相涌入的“藍海”再次蒙上一層陰霾。

單藥效果不佳，聯用效果似乎又不穩定——TIGIT抑制劑的“捉摸不定”，并未打消先行者和后來者的決心。不只是BMS、羅氏等MNC沒有放棄努力，更多的Biotech也摩拳擦掌，嘗試搶占“首個”之名。

究竟是什么樣的魅力，讓業界對TIGIT如此前仆后繼？MNC的跌倒，又能否為本土創新的成功提供“避雷指南”？

01 尋找“下一個PD-1”

TIGIT賽道的“熱火朝天”，離不開PD-1/L1抑制劑的刺激。

作為IO療法的代表之一，針對PD-1/L1等免疫檢查點的藥物出現，引發了業界對廣譜高效抗癌的極大興趣。當然，商業化也頗為亮眼。2022年，光是Keytruda，就為默沙東帶來超過200億美元的營收。

不過，PD-1藥物雖然顯著改善了多種癌癥的預后，但仍有一部分患者會出現耐藥，甚至疾病進展。臨床實踐中，PD-1單抗治療腫瘤的響應率仍相對偏低。另一方面，隨著PD-1/L1藥物的陸續上市，競爭白熱化已難以避免。追逐PD-1/L1了幾年后，業界再次轉向，尋找下一代IO療法。

因為獨特的作用機制，以及與PD-1藥物讓人遐想的聯用效果，TIGIT抑制劑逐漸走到聚光燈下。

TIGIT是NK細胞和T細胞共有的抑制性受體，可與腫瘤細胞上高表達的PVR受體相互結合，介導免疫反應的抑制信號，從而直接抑制NK細胞和T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，效果類似于PD-1對T細胞的抑制作用。

TIGIT機制

2009年，TIGIT由基因泰克的科研團隊首先發現。也正是在這一年，羅氏以468億美元的價格收購了基因泰克，為后續入局TIGIT抑制劑開發競賽打下基礎。

但作為最具有潛力的免疫檢查點之一，TIGIT仍有不少門檻需要跨越。而最明顯的“硬傷”就是TIGIT單藥療效低。這也影響了TIGIT抑制劑的臨床突破點，更多是尋求合適的協同用藥以增強免疫治療的效果。

在分子機制層面，科學家已驗證了TIGIT單抗和PD-1單抗聯用可取得更好的腫瘤臨床治療效果——同時防止或逆轉T細胞與NK細胞耗竭，提高藥效的同時，還能降低毒副作用，產生“1+1>2”的效果。這種能力一度令TIGIT被視為免疫療法的熱點，甚至獲得“下一個PD-1”的稱號。

2020年ASCO大會上，TIGIT單抗tiragolumab聯合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗一項II期臨床的驚艷數據，讓羅氏成為業界關注的焦點。某種程度上看，這次成功，加速了包括本土藥企在內的玩家紛紛下場。

然而，TIGIT的研究并未如業界期待的那樣進展快速且熱烈，反而接二連三傳來臨床失敗的消息，對TIGIT的信仰也在搖搖欲墜。

02 巨頭押寶，接連受挫

如果簡單粗暴地以數量來論，大概沒有哪家藥企比BMS更懂免疫檢查點抑制劑。在后者現有的商業化產品中，囊括了目前已經得到驗證的三個靶點，除了上文提及的LAG-3，還有因諾獎名聲在外的PD-1和CTLA-4。

可失敗還是光臨了BMS。2月，BMS決定終止TIGIT抑制劑BMS-986207的II期臨床試驗，該藥是與CTLA-4抑制劑Yervoy、PD-1抑制劑Opdivo構成三聯療法的一部分。

BMS首席醫學官Samit Hirawat透露，他們在聯合用藥時觀察到了毒性。Hirawat承諾，BMS會提供更多關于三聯療法的數據和細節，“但出于安全考慮”，該團隊決定在這個時候終止這項試驗。

此前，因臨床數據良好，行業對BMS-986207的期待值僅次于羅氏TIGIT抗體tiragolumab。即使在去年12月，BMS-986207與Opdivo、Compugen靶向PVRIG抗體COM701的組合療法也在卵巢癌患者中取得積極結果，且耐藥性良好。

如今失敗，著實有些突然。BMS-986207的未來成謎，可對于BMS來說，TIGIT項目還有“PlanB”。

2021年5月，BMS用2億美元首付款、13.6億美元潛在的里程碑付款以及凈產品銷售的兩位數分層特許權使用費，從Agenus引進雙特異性抗體AGEN1777的全球開發和商業化權益。

AGEN1777是一款潛在first-in-class的TIGIT雙抗。經過工程改造，該雙抗具有增強的Fc區，可實現高結合親和力并改善T和NK細胞的活化。通過靶向在T細胞和NK細胞上表達的主要抑制受體，該雙抗可提高抗腫瘤活性，藥物機制與羅氏開發的tiragolumab相似。

臨床前研究證實，AGEN1777在PD-1單藥或TIGIT單藥無效的腫瘤模型中，顯示出巨大的治療潛力。

與BMS自主研發采用Fc端ADCC作用活性降低的抗體策略不同，AGEN1777采用了Fc端增強型設計，可見BMS正在對TIGIT作用的多種可能性進行嘗試。

TIGIT的領頭羊羅氏旗下的tiragolumab同樣選擇了保留Fc功能。然而，羅氏卻不止一次在TIGIT項目栽跟頭。

2022年3月，羅氏宣布PD-L1+TIGIT+化療聯合治療小細胞肺癌的III期臨床SHYSCRAPER-02未達到PFS的主要終點；2022年5月，羅氏再次宣布，其III期SKYSCRAPER-01研究在首次中期分析時，未能達到共同主要研究終點之一的PFS，試驗失敗。

業內人士分析，與PD-1/L1聯用并未取得成功的因素很多，可能是PD-1/L1的強效掩蓋了TIGIT抑制劑的治療效力，也可能是過于積極的前期試驗結果，不具有太多代表性，卻放大了大家對TIGIT抑制劑后期臨床的期待。

通常，III期臨床樣本量的增加，加大了臨床的操作難度，后期臨床的失敗并不鮮見。所以，羅氏并不氣餒，他們并在公告中強調，聯合治療帶來數值上的改善，研究將繼續進行，直至下一次中期分析及OS分析。對2023年的展望中，羅氏也把TIGIT資產列在值得關注的計劃內。

03 日益擁擠的新賽道

在TIGIT抑制劑進入臨床前，羅氏的科學家們坐過很長一段時間的冷板凳。

2016年5月，羅氏開啟TIGIT抗體tiragolumab的I期臨床試驗，默沙東緊隨其后，于同年12月開啟TIGIT抗體MK7684的I期臨床研究。

默沙東TIGIT項目臨床階段（來源：官網）

2021年，TIGIT賽道大爆發，相關合作交易金額有幾十億美元。其中，也出現了本土藥企的身影。

2021年6月，GSK與iTeos Therapeutics達成合作協議，引進后者研發的TIGIT單抗EOS-448，GSK為此支付約21億美元（6.25億美元預付款和14.5億美元里程碑金額）。2021年11月，吉利德向Arcus Biosciences支付了7.5億美元，獲得包括兩款靶向TIGIT在內的Arcus多個臨床研發項目。2021年12月，諾華以3億美元預付款，6億美元或7億美元的額外付款，18.95億美元里程碑款，獲得百濟神州TIGIT抗體的美國、加拿大、歐洲多國及日本的權益。

國內，百濟神州TIGIT單抗ociperlimab的研發走在前列。資料顯示，該藥具有完整的Fc功能、能夠有效與C1q及Fcγ受體結合，引發抗體依賴的細胞毒作用，且與抗PD-1/PD-L1抗體聯合使用可發揮協同抗腫瘤作用。

早在2020年，百濟神州創始人王曉東就表示，公司研發管線中最為期待的產品是TIGIT抗體。現階段，ociperlimab聯合治療非小細胞肺癌的兩項研究已處在III期臨床階段。

百濟神州TIGIT III期臨床項目（來源：官網）

百濟神州TIGIT III期臨床項目（來源：官網）

但鑒于羅氏等MNC的接連失利，業界對ociperlimab的態度也轉向謹慎。

信達生物是第一家在國內開展TIGIT藥物臨床研究的企業。去年ESMO IO大會上，信達生物公布了TIGIT單抗IBI939聯合信迪利單抗一線治療非小細胞肺癌臨床數據。當時，信達生物制藥集團高級副總裁周輝表示，該研究展現出較長的無進展生存期，療效令人鼓舞，接受聯合治療的受試者發生的安全性事件整體可控，未出現新的安全性信號。

2021年10月，康方生物的TIGIT抑制劑AK127聯合PD-1/CTLA-4雙抗AK104治療晚期或轉移性實體瘤的I期臨床試驗，在澳大利亞完成首例患者給藥。

非臨床資料顯示，AK127具有高效阻斷TIGIT/PVR相互作用的生物活性。而PVR是TIGIT的生理性配體，兩者結合會抑制T細胞及NK細胞活性。這提示，AK127可有效接觸免疫細胞活性抑制，使免疫細胞恢復正常免疫功能。

除了上述本土藥企之外，恒瑞醫藥、君實生物、百奧泰等紛紛入局，各家對于Fc功能的編輯也各不相同。

從藥物設計機制上講，TIGIT單抗的差異化表現在Fc功能上。抗體Fc功能的存在或缺失，是否會對抗TIGIT抗體的臨床療效產生影響，仍有待觀察。是繼續開發Fc活性強的IgG1抗體，利用Fc介導的ADCC或/CDC活性，耗竭TIGIT配體高表達的腫瘤Tregs細胞？還是開發Fc活性弱的IgG2和IgG4型抗體，直接阻斷TIGIT活性以恢復T細胞殺傷功能，并增強NK細胞的殺傷功能？太多問題需要回答。

過去的2022年，TIGIT研究接連失敗，但對于創新藥來說，失敗或許才是常態。TIGIT靶點作用機制仍有待進一步厘清，相關作用還在摸索中。期待“下一個PD-1”早日出現。

參考文獻：

舉步維艱，TIGIT抑制劑能否成為下一個PD-1單抗？；健康界TIGIT潰敗眾生相：羅氏夢碎、百濟失掉主心骨or趕超MNC、一眾Biotech該放棄嗎？；E藥經理人猶豫還是ALL IN？TIGIT首個全球三期臨床失敗；BIG生物創新社讓羅氏「摔了兩跤」的TIGIT賽道，百濟、信達、康方…能否成為「黑馬」？；insight數據庫TIGIT啟示錄：難以撼動的PD-1，九死一生的創新；動脈新醫藥

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