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肝癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，全球每年肝癌新發人數超過84萬，因肝癌導致的死亡人數達78萬。

近日，中國科學院昆明植物研究所研究員陳紀軍團隊從南牡蒿中發現系列結構多樣的新穎倍半萜二聚體和作用于相關靶點和信號通路的抗肝癌活性成分。相關研究成果發表在國際期刊《信號轉導與靶向治療》。這是該刊2016年創刊以來發表的首篇關于系列新穎結構天然產物及其作用機制與靶點的研究論文。

針對肝癌治療，目前共有索拉非尼等4個酪氨酸激酶抑制劑，以及帕姆單抗等藥物用于臨床治療，但其結構類型相對單一，易產生耐藥性。而天然產物結構豐富，活性多樣，是藥物發現的重要源泉，天然來源的黃酮類化合物阿可拉定為多靶點的免疫調節小分子，作為治療肝細胞癌的創新藥物，已獲批用于治療肝癌。倍半萜二聚體作為蒿屬植物中一類重要的化學成分，因其新穎的結構和獨特的藥理活性，受到國內外學者的廣泛關注。

近年來，陳紀軍研究團隊致力于從蒿屬植物中尋找結構獨特、作用機制新穎的抗肝癌先導化合物和創新藥物研究，成功建立了蒿屬植物中倍半萜二聚體的定向識別與抗肝癌活性跟蹤相結合的分離方法。

在此項研究中，研究團隊首次發現藥用植物南牡蒿提取物對3株肝癌細胞具有較強的抑制活性。以抗肝癌活性為導向，研究團隊利用多種層析方法，首次從南牡蒿活性部位分離出9種結構類型的36個新穎的倍半萜二聚體——南牡蒿素，并確定了其化合物結構，其中7個化合物結構通過X射線單晶衍射確定。這些新穎倍半萜二聚體涉及9種聚合方式。

“這也是從單一植物中得到新穎倍半萜二聚體結構類型和數量最多的報道之一。”論文第一作者之一、昆明植物研究所博士后何小鳳介紹，研究表明在南牡蒿中，倍半萜類二聚體具有很高的結構多樣性，這進一步豐富了倍半萜二聚體的結構類型，為深入活性研究提供了結構多樣的物質基礎。

據了解，研究團隊已從南牡蒿、暗綠蒿、中甸艾、牛尾蒿和蒙古蒿等植物中，共分離鑒定得到了122個具有抗肝癌活性的新穎倍半萜二聚體，占全世界蒿屬植物已報道的234個倍半萜二聚體總數的52%。

抗肝癌活性篩選表明，11個化合物對三株肝癌細胞具有抑制活性，其中南牡蒿素活性最好，與臨床一線抗肝癌藥物索拉菲尼相當。南牡蒿素G7對正常肝細胞顯示出較索拉非尼更好的選擇性和安全性。同時從細胞遷移、侵襲、周期阻滯、凋亡、靶點、網絡藥理學和信號通路等方面，研究團隊開展了藥理機制研究，結果表明，這種南牡蒿素可抑制肝癌細胞的侵襲、遷移，誘導細胞凋亡和阻滯細胞分裂周期，從而抑制肝癌細胞增殖，發揮抗肝癌活性。

“此項研究首次揭示了南牡蒿中系列骨架新穎、結構多樣的倍半萜二聚體，豐富了蒿屬植物中倍半萜二聚體的結構類型，為新型抗肝癌藥物的研究提供了結構多樣的候選分子和重要的藥理學基礎。”陳紀軍說。

關鍵詞： 結構類型 創新藥物 活性成分 昆明植物研究所 天然產物