藥企正在向罕見病領域傾斜。

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Grand View Research數據預測，從2022到2030年，罕見病藥物市場將以12.8%的復合年增長率擴容。然而，在7000種已知的罕見疾病中，超過90%的疾病缺乏治療方案。

正如業界所熟知的那樣，盡管CGT等療法的出現，使罕見病有了“一次性治愈”的希望，但我們仍需承認，市場空白遠比上市的藥物更多。從時間上看，近年全球獲批的基因療法不斷增加，不過還不夠。

投資增加的同時，藥物開發道路上的許多路障，繼續阻礙著為罕見病患者提供治療的努力。好消息是，作為監管機構的代表，FDA決定按下這一賽道的快進鍵。

2月，在2023年生物制藥大會上，FDA生物制品評估和研究中心（CBER）主任Peter Marks透露，在新冠肺炎爆發時，“曲速行動”曾幫助美國加速開發所需的疫苗，該策略將會很快應用到加快罕見疾病藥物的審批。

這會預示著CGT賽道的新一輪爆發嗎？監管側的改革，又能在多大程度上促使罕見病真正有藥可治？

01 新冠疫苗的曲速背后

2020年之前，全球研發速度最快的疫苗，是腮腺炎疫苗。從病毒采樣到產品獲批，腮腺炎疫苗一共耗時4年。但新冠的大規模爆發，使得這一速度還是過于緩慢。

WHO在2020年2月表示，新冠疫苗可能在18個月內完成。美國時任總統特朗普隨后召開會議，試圖再將這個期限往前提。事實證明，該設想奏效了。到同年12月初，多款疫苗的開發機構宣布，在大型試驗取得不錯的結果，而輝瑞/BioNTech于12月2日成功推出首款拿到EUA的新冠疫苗。

僅用一年，從基因走到產品——這是史上的一個突破。

輝瑞/BioNTech，以及緊隨其后的Moderna所采取的mRNA技術，發揮了部分作用。倫敦衛生與熱帶醫學院主任Beate Kampmann說，這項技術顛覆了疫苗學，因為mRNA候選疫苗只要幾天就能用化學方法合成。與之相比，生產出細胞內的蛋白需要更復雜的生物技術。

可如果從行業的整體來說，更大范圍的變革則離不開“曲速行動”（Operation Warp Speed）。

2020年5月，特朗普政府提出“曲速行動”，輝瑞、Moderna、強生、Novavax等多家藥企被納入該計劃，受到重點扶持。

曲速的概念常見于科幻小說和電影，經由《星際迷航》為公眾所熟知。這種技術利用壓縮或折疊時空，進而實現超光速旅行。美國政府將疫苗計劃命名為“曲速行動”，意在希望將疫苗常規且漫長的開發周期，縮短至數月之內。

套用更加本土化的語境，這可以說是“集中力量辦大事”。不過，問題也很明顯，新冠之外的其他創新療法審批，就很大程度被耽擱了。

2022年9月，FDA先進治療辦公室（OTAT）主任Wilson Bryan曾透露，其負責監管的CGT產品工作量已超過3000項IND。當年初，FDA宣布要改組CBER的幾個產品辦公室，來更高效地支持各自工作。

如今，FDA決定自我救贖，將用于新冠疫苗的“曲速行動”轉移到罕見病藥物開發上。回答可能性之前，我們或許得作一番對比。

02 罕見病市場如何走捷徑？

首先是錢。新冠疫苗的臨床試驗測試包括三個階段，人數和費用都成比例地增加。數十億美元的投入，讓藥企可以承受多個試驗同時推進的財務風險。

GSK意大利疫苗部門首席科學家Rino Rappuoli認為，新冠疫苗的早期開發完全是“去風險”的。美國政府進行了約100億美元的公共投資，大量資金的涌入，意味著藥企可以啟動大規模試驗和候選疫苗的生產，即使疫苗最終被證明無效。在罕見病方面，資金的投入能否與新冠相提并論？

比起資金方面，這兩個賽道還存在更寬的科學鴻溝。

新冠作為突發性傳染病，確實猶如“黑天鵝”。然而，業界不能說全然沒有準備。全球之所以能如此迅速地開發出新冠疫苗，本質上離不開對相關病毒研究的積累。

科學家很長一段時間都在關注其他近緣冠狀病毒，比如導致SARS（嚴重急性呼吸系統綜合征）和MERS（中東呼吸系統綜合征）的病毒，甚至有些研究人員早已開始研發mRNA等新型疫苗。美國佛羅里達大學生物統計學家Natalie Dean指出，人們對冠狀病毒的密切關注，確實加快了新冠疫苗的整個進度。

換言之，如果沒有扎實的基礎科學平臺依托，光投入資金是不夠的。而這一點上，罕見病面臨不小的挑戰。

開發罕見病療法，受制于對發病機制的理解不足、對有臨床意義的終點認知不全面，以及無法評估臨床效益。顧名思義，罕見病的患病人數本就不多，如何在小規模的臨床試驗中收集足夠的證據來驗證CGT等方案的療效和安全性，成為藥企和監管機構的共同難題。

去年10月，FDA嘗試更好地確定評估藥物療效的終點。根據罕見疾病終點推進（RDEA）試點計劃，FDA將接受關于罕見病的pre-IND或IND訴求，并與藥企進行持續的對話以評估終點。最終，該計劃的結論可用于FDA指南或研討會，以提高行業對罕見病終點的整體理解。

尋找生物標記物和替代終點，將一定程度推動藥物的加速批準。過去30年，這一通道被其他領域的療法頻繁使用，以至于引起業界的爭議。FDA即將離任的OTAT主任Wilson Bryan則稱，罕見病CGT的加速批準則少得多。

“曲速行動”來臨后，加速批準的機制有望在罕見病領域獲得更多的重視與利用。根據Marks的說法，FDA鼓勵申辦方提交NDA或BLA之前，持續與其溝通進展。這是加快審批的基礎。

但對FDA來說，當務之急可能還是招聘。

隨著CGT在過去5到10年的發展，疊加新冠因素，積壓的工作量令OTAT的工作人員面臨很大的負擔，不少人選擇離開。OTAT正逐漸過渡到治療性產品辦公室（OTP），基于PDUFA提供的經費，該部門正尋求引進約125名新員工來推動CGT的審查，盡管人才市場競爭激烈。

03 CGT與“最后一公里”

必須指出，拿到罕見病療法的上市資格只是階段性勝利。這些創新成功到患者手中的“最后一公里”，還有待跨越的門檻。

價格一直是業界老生常談的問題。以扎堆血液瘤的CAR-T為例，FDA批準的數款產品，定價范圍處在37-48萬美元之間。而罕見病方面的基因療法，首發商業化價格最高更是已經達到350萬美元。

2月20日，CSL研發的基因療法Hemgenix獲得歐盟委員會的附條件上市許可，用于治療重度和中重度血友病B（先天性凝血因子IX缺乏癥）成人患者。而去年11月，該產品首次在美國獲批，一舉打破了Bluebird剛到手沒多久的“最貴天價藥”之名。

歐洲市場能否成為CSL的另一片應許之地？答案是值得商榷的。

跟CSL從美國往外走不同，Bluebird的道路正好相反，先在歐盟推出兩款基因療法，之后才轉道美國。主要原因在于，Bluebird無法與歐洲市場的支付方達成一致。以“全球首個治療β-地中海貧血的基因療法”Zynteglo為例，Bluebird的心理價位是180萬美元，而德國政府能夠接受的最高價格，幾乎只有這個數字的一半。

2021年，財務危機的Bluebird心生退意，并著手關閉歐洲業務，撤裁員工。好在2022年，FDA批準了這兩款基因療法，商業化定價分別為280萬美元和300萬美元。

Marks曾在去年的一次會議上指出，如果基因療法的設計目標是每1億人中的10-20人，那么任何一個國家都沒有足夠的患者來維持商業化。倘若能批量制造用于基因治療的AAV載體，就有辦法將這些小群體產品組合在一起。

誕生于2021年的BGCT，是FDA與NIH、10家藥企和5個非盈利組織共同組建的機構，旨在加快基因療法的開發，治療罕見病患者。

另外，打通“最后一公里”的價格嘗試也正在發生，包括優惠券計劃、基于價值的定價、公私合營、病人援助計劃和有針對性的撥款等創新方法。進入美國市場Zynteglo，選擇的就是基于結果的定價方法。這意味若是該基因療法藥物對病人無效，Bluebird將退還高達80%的費用。

透露罕見病“曲速行動”時，Marks還解釋了FDA將如何利用類似腫瘤方面Orbis項目的機制，來擴大CGT在其他高收入國家的審批。Orbis最早于2019年提出，通過這個多國同步提交和審評的框架，簡化藥品開發。

WHO對疫苗的認證，也是如此思路實踐。Marks希望，FDA可以對罕見病CGT進行類似的迅速認證，方便低收入國家的患者也有可能利用這些產品。

塔夫茨醫學中心生物醫學系統設計中心戰略總監Mark Trusheim預計，到2030年，CGT將獲得約64項產品適應癥批準，其中約有一半在基因療法領域，并標價數百萬美元。罕見病是進入基因治療的一個收益與風險平衡的切入口，但這只是一個起點。

業界逐漸形成的共識是，科學家、藥企產品開發者和監管部門，都是基于CGT在臨床推動中所積累的各項數據，共同學習和推進了解它的藥效、安全性，以此進入到下一個循環，進入到更廣闊的市場。這中間有一個非常大的時間成本，卻也絕對值得我們努力。

參考文獻：

Op-er-a-tion Warp Speed for rare dis-eases: CBER leader says pi-lot is com-ing soon；EndpointsDespite rare disease market growth, pharma leaders see development obstacles ahead；PharmaVoice快如閃電！新冠疫苗的研發速度是如何實現的？；Nature Portfolio美國第四款新冠疫苗？那些Novavax錯失的與未來的；同寫意過度工作和準備擴展：FDA細胞和基因治療辦公室擬增加約100個新位置；寫意宣發基因療法可以治愈疾病，但我們負擔得起嗎？；同寫意300萬美元的基因療法是希望還是絕望？FDA都覺得貴得賣不出去；生物探索

關鍵詞： 基因療法 曲速行動