每一家生物類似藥的制造商們，最樂于等待的必然是重磅炸彈日薄西山的到來。在他們看來，“敢教日月?lián)Q新天“就是一夜之間的事情。

(相關(guān)資料圖)

可以理解。全球第一個(gè)生物類似藥于2006年在歐洲上市，此后逐漸搶班奪權(quán)，瓜分品牌生物制劑打下的江山。

美國生物類似藥市場起步較晚，第一個(gè)game changer直到2015年底才姍姍來遲。但大幕迅速拉開，截至2022年12月底，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)40 款生物類似藥。

2023年，更是生物類似藥大事記年份。在這一年，藥王阿達(dá)木單抗在美國的專利正式到期，將有多達(dá)10種生物類似藥一擁而上。之后，或許會(huì)誕生諸多生物類似藥的傳奇。

但是，問題也由此而來：成為game changer，真的這么容易嗎？

答案是否定的。

從過去十幾年的歷程來看，生物類似藥不如意者，雖然稱不上十之八九，但市場占有率不佳的后來者絕不罕見。

也就是說，并非每一款生物類似藥，都能顛覆前輩們的game changer。

從低迷的英夫利昔單抗類似藥說起

英夫利昔單抗的挑戰(zhàn)者們，便吃了癟。

英夫利昔單抗由強(qiáng)生研發(fā)，是一種用于治療多種自身免疫性疾病的嵌合單克隆抗體，適應(yīng)證包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和白塞病。

由于囊括眾多適應(yīng)癥，英夫利昔單抗銷售額峰值超過80億美金。在這一背景下，隨著其專利的到期，類似藥挑戰(zhàn)者大舉入侵。

首個(gè)英夫利昔單抗生物類似藥infliximab-dybb，于 2016 年進(jìn)入美國市場。隨后，又有多款類似藥相繼上市：

? infliximab-qbtx: Ixifi?，輝瑞，2017年12月獲批

? infliximab-axxq: Avsola?, Amgen, 2019年12月獲批

? infliximab-abda: Renflexis?, Samsung Bioepis Co., 2017年4月獲批

然而，這些挑戰(zhàn)者們?nèi)肭质×恕ｋm然已進(jìn)入市場多年，但英夫利昔單抗類似藥的日子并不如意。

有研究人員調(diào)查了英夫利昔單抗生物類似藥在美國的使用情況。

研究發(fā)現(xiàn)，2016年至2022年間，32916人使用了生物原研藥英夫利昔單抗。與之相對(duì)的是，只有不到7000人使用了英夫利昔單抗生物類似藥。

也就是說，面對(duì)生物類似藥的市場侵蝕，生物原研藥仍然掌握84%的患者群體，而三款生物類似藥只能在剩下的16%的市場里面“取一瓢飲”。

截至2022年12月，英夫利昔單抗原研藥仍然牢牢占據(jù)超過70%的市場。

這也得到了醫(yī)院的證實(shí)。在102家具有一定規(guī)模的風(fēng)濕病學(xué)機(jī)構(gòu)中（英夫利昔單抗使用者超過20人），16.6%的機(jī)構(gòu)中根本就沒有患者使用生物類似藥，處于“查無此藥”的狀態(tài)；有27.4%的機(jī)構(gòu)，其生物類似藥的患者使用率在1%到10%之間。

只有15.6%的機(jī)構(gòu)，它們擁有超過一半的患者在使用這些生物類似藥。

從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度看，年齡、性別、種族、民族、保險(xiǎn)、地區(qū)和風(fēng)濕病診斷的標(biāo)準(zhǔn)偏差均不大于0.5，說明不同組別的患者特征差異非常微小。這意味著，沒有一個(gè)突出的因素導(dǎo)致了患者選擇不同類比的藥物。

在美國，類似英夫利昔單抗生物類似藥水土不服的情況，比比皆是。

一項(xiàng)針對(duì)“2019 年至 2021 年間擁有雇主贊助保險(xiǎn)的人群生物類似藥使用現(xiàn)狀”的分析顯示，7款總支出接近310億美元的藥物，其中5種生物類似藥使用率低于三分之一。

要知道，7種藥物的原研藥價(jià)格均顯著高于生物類似藥。價(jià)格差異最大的是filgrastim 和trastuzumab，比相對(duì)應(yīng)的生物類似藥貴50%以上。

Bevacizumab生物制劑比生物類似藥高 36%，其他四種品牌生物制劑的價(jià)格比仿制藥高20%以上。

這是一種包藏悖論的現(xiàn)象，價(jià)格更高的生物原研藥（除epoetin之外）比價(jià)廉但效果可比的生物類似藥更受歡迎。這又是為什么呢？

難以跨越的中間商

最大的因素之一，是難以跨越的中間商。

與我國藥品采購實(shí)行“兩票制”不同。美國藥物流通過程紛繁復(fù)雜，涉及到多個(gè)機(jī)構(gòu)。其中，藥房福利管理者是最關(guān)鍵的角色。

藥房福利管理者雖然不在流通環(huán)節(jié)中，但它卻擁有審核醫(yī)生處方、處方集的制定、藥物價(jià)格的談判等多項(xiàng)權(quán)力。根據(jù)EVERSANA數(shù)據(jù)顯示，2017年，前三大藥房福利管理者就已經(jīng)影響全美73%的處方藥銷售。

難以繞開的藥房福利管理者，讓原研藥企有了狙擊生物類似藥的機(jī)會(huì)。通常來說，原研藥制造商會(huì)在生物類似藥上市前夕，與付款者簽訂多年回扣協(xié)議。

回扣比例一般驚人。例如風(fēng)濕病學(xué)使用的藥物，如anti-TNF（抗腫瘤壞死因子），計(jì)劃的回扣可接近藥物標(biāo)價(jià)的50%。

除此之外，原研藥生物制造商還為仿制藥設(shè)置了所謂的“回扣陷阱”，即“有它無我“的威脅。

很顯然，如果將生物類似藥列于處方集頭牌位置，原研生物制品制造商就會(huì)向付款者發(fā)出威脅，撤回對(duì)于后者來說非常可觀的回扣。對(duì)于PBM來說，顯然不愿意見到這一局面。

這就解釋了，為什么只有很少量的商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn) D 部分計(jì)劃涵蓋生物類似藥，而絕大多數(shù)的保險(xiǎn)仍然主推生物原研藥。

英夫利昔單抗生物類似藥難以打開市場，一個(gè)重要負(fù)面因素就是品牌生物制劑制造商與藥房福利管理者之間的回扣安排。

強(qiáng)生向 PBM 提供大量回扣，有效地降低了付款人的品牌產(chǎn)品費(fèi)用。這使得生物類似藥很難在價(jià)格上競爭，因?yàn)榛乜郯才磐ǔＳ欣趨⒖籍a(chǎn)品。

除了英夫利昔單抗生物類似藥之外，掣肘于類似因素的生物類似藥，還包括Pegfilgrastim，Bevacizumab，Trastuzumab和胰島素等生物類似藥。

可以說，回扣和折扣的制約是生物類似藥繞不開的障礙。

生的處方慣性

除了回扣制度外，醫(yī)生的處方慣性同樣不容忽視。

一項(xiàng)研究顯示，超過三分之一的醫(yī)生從未開過生物類似藥的處方。這背后，影響的因素較多，大致可以分為以下幾類：

1）不熟悉：慣性是物體自帶屬性，人也一樣，對(duì)于新鮮事物的接受總需要一個(gè)時(shí)間和過程，或長或短。醫(yī)師可能更熟悉并更愿意開出上市時(shí)間較長的品牌參考產(chǎn)品。而生物類似藥是相對(duì)較新的產(chǎn)品，醫(yī)生對(duì)其使用的經(jīng)驗(yàn)和熟悉度可能較低。這種不熟悉會(huì)導(dǎo)致在開具生物類似藥處方時(shí)猶豫不決。

2）功效和安全性擔(dān)憂：雖然生物類似藥經(jīng)過嚴(yán)格測試并證明與參考產(chǎn)品相似，但與參考產(chǎn)品相比，一些醫(yī)生可能仍對(duì)其功效和安全性擔(dān)憂。這導(dǎo)致，醫(yī)生可能會(huì)導(dǎo)致在開處方時(shí)猶豫不決，即使監(jiān)管機(jī)構(gòu)已確定它們高度相似。這就好比足球比賽中那句眾人皆知的箴言：永遠(yuǎn)不要改變贏球的陣容。

3）患者接受程度和類似藥推廣介紹：醫(yī)生在做出處方?jīng)Q定時(shí)，也可能考慮患者對(duì)生物類似藥的接受和理解。如果患者不熟悉生物類似藥或?qū)膮⒖籍a(chǎn)品轉(zhuǎn)換有保留意見，醫(yī)生可能會(huì)選擇“就坡下驢”，視類似藥而不見。

4）風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避：在醫(yī)藥領(lǐng)域這個(gè)可能荊棘遍布、步步驚心的領(lǐng)域，醫(yī)生可能有一種自然而來的規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)傾向，更愿意堅(jiān)持熟悉的治療方法。不良事件的潛在后果，就像懸在他們頭頂上的達(dá)摩克利斯之劍一樣，無形地推動(dòng)者醫(yī)師對(duì)新生事物采取敬而遠(yuǎn)之的態(tài)度，尤其是在真實(shí)世界數(shù)據(jù)尚不重組的情況下，以不變應(yīng)萬變也算是一種“明哲保身”的策略。

5）報(bào)銷和激勵(lì)：與處方參考產(chǎn)品相關(guān)的報(bào)銷結(jié)構(gòu)和經(jīng)濟(jì)激勵(lì)，會(huì)影響醫(yī)生的行為。雖然藥房福利管理和保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)是獲利的大戶，但醫(yī)師也是這個(gè)環(huán)節(jié)中重要的參與者。參考產(chǎn)品的折扣和更高的報(bào)銷，以及復(fù)雜的回扣系統(tǒng)，可能會(huì)阻礙醫(yī)生開出生物類似藥的處方，盡管它們的標(biāo)價(jià)較低。

而報(bào)銷政策可能會(huì)不利于價(jià)格較低的生物類似藥。付款人通常對(duì)品牌參考產(chǎn)品和生物類似藥采用不同的成本分?jǐn)偨Y(jié)構(gòu)。與品牌參考產(chǎn)品相比，生物類似藥可能需要患者支付更高的自付費(fèi)用，即使生物類似藥的標(biāo)價(jià)較低。

監(jiān)管問題和互換性

生物類似藥的監(jiān)管非常復(fù)雜，也影響了類似藥的商業(yè)前景。

與小分子藥物不同，生物藥物不具有100% 相同的結(jié)構(gòu)。例如蛋白質(zhì)糖基化是可變性的一個(gè)重要來源，可以影響免疫原性、穩(wěn)定性和臨床療效。

根據(jù)現(xiàn)行的 FDA 法規(guī)，制造商需要提供數(shù)據(jù)證明從原研生物制劑和生物類似藥的“生物相似性“，即安全性和有效性沒有顯著影響。

如果一種生物原研藥有多種適應(yīng)癥，那么生物類似藥應(yīng)用于原研藥已經(jīng)批準(zhǔn)的其他適應(yīng)癥（而生物類似藥自身沒有臨床數(shù)據(jù)），即所謂的”外推“（extrapolation），需要具有信服力的科學(xué)證明。

除了外推正當(dāng)性外，每個(gè)適應(yīng)癥的不同獨(dú)占期可能會(huì)造成額外的批準(zhǔn)延遲。

除了一般性的監(jiān)管批準(zhǔn)挑戰(zhàn)之外，生物類似藥還要面臨一個(gè)“可互換性“（interchangeability）的問題。

所謂可互換，指的是一種生物類似藥有望產(chǎn)生與原研藥相同的臨床結(jié)果。要獲得此認(rèn)定，生物類似藥制造商需要向 FDA 提供額外信息，以評(píng)估產(chǎn)品之間交替或轉(zhuǎn)換的風(fēng)險(xiǎn)。你可以理解為，國內(nèi)的一致性評(píng)價(jià)。

擁有“interchangeability“頭銜的生物類似藥，能夠被醫(yī)療保健提供者替代參比產(chǎn)品，而無需處方醫(yī)師的干預(yù)或批準(zhǔn)。

雖然，可互換性并不是生物類似藥進(jìn)入市場或開處方的必要條件，但會(huì)顯著影響醫(yī)療保健提供者、患者和付款人的接受度。

然而，要想獲得該頭銜，類似藥制造商需要投入更多的成本，進(jìn)行更多的臨床以獲得充足的數(shù)據(jù)。但面對(duì)巨大的不確定性，只有少部分藥企愿意進(jìn)行“生物相似性”的更多實(shí)驗(yàn)。

這也導(dǎo)致，只有相當(dāng)小一部分得到了FDA的“可互換”指定。也正因此，大部分沒有獲得認(rèn)定的生物類似藥，遲遲未能獲得市場認(rèn)可。

總結(jié)

生物類似藥的推出，必然具有時(shí)代意義。

在一家產(chǎn)品獨(dú)大多年之后，它的價(jià)格也會(huì)像修美樂那樣有恃無恐地“天天向上”，而生物類似藥則是打破這一壟斷的決定性因素。

只是，如何去打破壟斷，需要挑戰(zhàn)者們耗費(fèi)更多心思和精力去思考。正如本文所討論的，并非每款生物類似藥的上市，都能撼動(dòng)原研藥一家獨(dú)大的局面。

生物類似藥要想脫穎而出，不能只靠價(jià)格取勝。

這其中，還包括生物類似藥本身的成本問題，也有監(jiān)管因素、原研藥制造商人為設(shè)置的障礙、保險(xiǎn)過程中的利益瓜分者以及過程的不透明性，甚至包括患者和醫(yī)師對(duì)于仿制藥的不正確認(rèn)識(shí)等。

要想成為game changer，需要挑戰(zhàn)者秀出更多肌肉。

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