等待著Trop2靶點的會是怎樣一個未來？關于這個問題，似乎沒人說得清。畢竟，當下的Trop2 ADC領域充滿割裂。

一面，是狂飆的Trodelvy。

即便外界對這個全球首款Trop2 ADC藥物爭議滿滿，有人覺得它的效果有待加強，還有人覺得它的安全性不夠完美。但這一切都沒能阻止Trodelvy的狂飆，二季度Trodelvy銷售額2.6億美元，同比增長63%。

(資料圖片)

另一面，是讓人大失所望的DS-1062。

與ADC王者DS-8201一脈相傳的DS-1062，此前被市場寄予了厚重的希望。人們希望它能像DS-8201一樣，顛覆非小細胞肺癌(NSCLC)的治療格局。但現實的情況是，目前無論是從療效還是從安全性上來看，DS-1062的表現都無法滿足人們的想象。

在這樣割裂的局面下，Trop2的前路是陷阱還是餡餅，無人知曉。

唯一確定的是，作為HER2之后ADC最為火爆的靶點之一，TROP-2已經吸引了全球大大小小無數的藥企入局，這必將是一場殘酷的競爭。

無法忽視的毒性問題

7月初，阿斯利康/第一三共研發的TROP2 ADC產品DS-1062用于晚期NSCLC患者的III期臨床試驗達到PFS主要終點。

面對這項“積極結果”，投資者們卻不買賬，第一三共股價跌幅高達15%，為2008年以來最大盤中跌幅；阿斯利康股價大跌8%，市值蒸發195億美元。

這背后，最關鍵的問題之一便是安全性，不僅間質性肺炎又被提及，而且在DS-1062的臨床中觀察到一些5級不良事件，也就是說，有患者因為藥物的不良反應而身亡。

ADC藥物的設計初衷，是將毒性藥物遞送至特定細胞，以克服傳統化療藥物治療窗窄、毒性大的問題。

但是現實很豐富，理想很骨感。現實中再強大的藥物也不可能做到完美，在展示出驚人療效的同時，ADC藥物毒性問題無法令人忽略。

拿HER2 ADC藥物DS-8201來說，其對抗乳腺癌的效果固然強悍，但它所存在的間質性肺炎副作用也一直為人詬病。

在熱門靶點TROP2中，安全性問題同樣不可忽略。

除了前文提到的DS-1062，吉利德的Trop2 ADC藥物Trodelvy的表現也難以令人滿意。

在ASCENT研究中，其3級以上不良反應發生率達到45%，其中主要三級不良反應為疲勞（52%）、惡心(62%)、腹瀉(65%)、中性粒細胞減少(64%)。中性粒細胞減少和腹瀉這兩項副作用，更是被FDA標上了黑框警告。

對比之下，科倫博泰的SKB264在三陰乳腺癌2期臨床試驗中的安全性表現，看起來要更稍好一些。

具體來說，55.9%的患者報告了3級及以上的治療相關不良事件，其中最常見的是中性粒細胞計數減少（23.7%）、貧血（20.3%）、血小板計數減少（16.9%）。

雖然SKB264血液毒性同樣不算低，不過在這項臨床試驗中沒有發生因TRAE導致的死亡，也沒有觀察到間質性肺炎的發生。

值得一提的是，除了常見的血液毒性，不少Trop2 ADC在臨床試驗中還出現了口腔炎、皮疹、眼毒性等副作用。

例如，Trodelvy在ASCENT臨床試驗中9%的患者出現了皮疹、5%的患者出現眼毒性；恒瑞醫藥的SHR-A1921更是在一期臨床試驗中，就出現了4例劑量限制性毒性，均為3級口腔炎。

這些副作用的出現或許是因為，TROP2不僅在在卵巢癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等多癌種正常表達，還在乳腺、子宮頸、前列腺、皮膚、胃、胸腺等大量正常人組織中表達。其中，TROP2覆蓋大的區域，比如皮膚、口腔黏膜受到藥物脫靶影響較大，也就容易出現口腔炎、皮疹等副作用。

也是由于Trop2在正常組織的廣泛表達決定了，針對Trop2的藥物研發需要盡量加將藥物靶向遞送至惡性組織，控制脫靶情況的發生，以盡量減少對表達高水平Trop2的正常組織的潛在毒性。這，顯然還是一個不小的挑戰。

除了安全性，TROP2靶點面對的一個考驗在于療效問題。

療效的上限是多少

作為被全球藥企追捧的熱門靶點，TROP2顯然不能僅滿足于屈居三陰性乳腺癌一隅，能否成功向乳腺癌、肺癌這些大癌種進軍，決定了其能否扛起在HER2之后的ADC領域第二桿大旗。

今年2月，吉利德的Trodelvy拿下了治療HR+/HER2-轉移性乳腺癌這一適應癥。這本該是一件好事。不過，DS-8201的不斷發力，讓Trodelvy在這一領域的未來充滿了未知的色彩。

DS-8201正在布局HER2低表達患者，而由于HER2低表達患者此前屬于HER2陰性患者群體的一部分，因此，DS-8201與Trodelvy的目標人群存在重疊。

雖然在臨床試驗中，Trodelvy患者選擇比DS-8201更加后線，二者數據并不能直接比較。但未來，隨著二者一同將進入更前線的HER2陰性乳腺癌治療領域，屆時真正的較量將會到來。

事實上，在7月份DS-8201已經開展了針對HR+、HER2低表達或陰性的乳腺癌三期臨床試驗，二者免不了要經歷一場面對面的較量。面對來勢洶洶的DS-8201，在這場戰爭中，Trodelvy能否獲得勝利還是個未知數。

在肺癌領域，TROP2靶點面臨的考驗同樣不小。

目前，肺癌領域已有Trodelvy、DS-1062和SKB264三款進入三期臨床的Trop2 ADC藥物。不過，從目前的數據來看，這三款藥物的表現，尚不能徹底顛覆肺癌領域的格局。

在非小細胞肺癌領域，與目前的標準療法多西他賽患者無進展生存期 (PFS) 僅4個月的效果相比，Trodelvy帶來的改善仍不明顯。

在此前的臨床1/2期試驗中，針對54例經Trodelvy治療的NSCLC患者（中位數接受過3線的治療），所有患者的ORR(客觀緩解率)為19%、mDOR(中位緩解持續時間)為6個月、mPFS(中位無進展生存期)為5.2個月、mOS(中位總生存期)為9.5個月。

此前備受期待的DS-1062，針對肺癌的表現同樣無法令人滿意。

雖然與多西他賽相比，DS-1062針對晚期NSCLC的三期臨床數據，在PFS這一主要終點上，顯示出統計學上的顯著改善。不過，在腫瘤藥物的金標準總生存期（OS）這一主要終點上，數據尚未成熟，還需要時間觀察。

這也意味著，相較于多西他賽，DS-1062目前還沒能展現出OS優勢。

相比之下，SKB264在肺癌的早期臨床數據似乎更值得期待。

SKB264公布的1/2期臨床實驗結果顯示，在入組的43例NSCLC患者中（76%接受過2線以上治療），39例可評估療效，ORR為43.6%，mDOR為9.3個月,mOS尚未達到；在20例EGFR突變患者中，ORR為60%、mDOR為9.3個月、mPFS為11.1個月。

若僅從數字來看，SKB264的表現最突出。當然，三者并非頭對頭臨床試驗，SKB264針對肺癌表現如何，還需要更多的成熟臨床數據來驗證。

總體來看，在乳腺癌和非小細胞肺癌這兩個大癌種領域，Trop2 ADC還需要不斷證明自己的實力。

向前一步是餡餅還是陷阱

HER2 ADC之后，國內藥企正爭相搶占Trop2 ADC高地。

據不完全統計，目前國內在研的Trop2 ADC已達十余款，分別來自于科倫博泰、君實生物、詩健生物、復旦張江、多禧生物、映恩生物、邁威生物、百利天恒。其中進度最快的是科倫博泰。

8月14日，科倫博泰的SKB264治療局部晚期、復發或轉移性三陰乳腺癌的三期臨床試驗達到主要終點。這也是國內首個達到三期臨床的Trop2 ADC。

可以看到，盡管Trop2 ADC的安全性和和有效性面臨著不小的挑戰，但這并未影響國內藥企布局的熱情。

這也不難理解，即便在目前僅拿下了HR+/HER2-轉移性乳腺癌、轉移性三陰乳腺癌、晚期膀胱癌這三個適應癥的情況下，吉利德的Trodelvy銷售額仍然獲得了不錯的增長。吉利德最新的二季報顯示，Trodelvy銷售額同比增長63%，達到2.6億美元。

若是Trop2 ADC能繼續乘風破浪，拿下非小細胞肺癌領域，未來必然會獲得更大的想象空間。

況且，相比于HER2靶點，Trop2靶點的競爭格局較為緩和，目前全球范圍內僅有Trodelvy一款產品獲批上市。Trodelvy雖有先發優勢，但無論從安全性還是有效性來說，其產品都存在著升級的空間；而另一款潛力產品DS-1062，目前看上去也未必能延續DS-8201的強勢。這樣看來，Trop2 ADC的競爭格局未定，國產Trop2 ADC仍有希望。

不過，不能忽略的一點是，在面臨著療效和安全性的雙重考驗之下，Trop2 ADC的未來也充滿著不確定性。

事實上，國內入局研發的藥企中，百奧泰已經放棄了第一代Trop2 ADC的研發，而詩健生物、復旦張江的產品雖然在2021年就已經進入臨床，但目前進度仍停留在臨床一期階段。

從這些藥企的表現，我們也不難發現，Trop2 ADC藥物的研發并不會太輕松。

面對Trop2靶點的誘惑，向前一步到底是餡餅還是陷阱呢？

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