人們的大腦里有著數百億個神經元，它們宛如浩瀚宇宙中的群星，以極其紛繁復雜的形式相互連接，構成了一個復雜而精妙的儀器，控制著人們每一瞬間的思緒與活動。受限于記錄神經活動的技術工具的尺寸與精細程度，過往對于大腦不同層級的研究以及對于腦部疾病的精準干預都存在“瓶頸”，而納米材料與技術的出現和發展成為了改變這種困境的有力工具。納米材料的小尺度效應，使其在磁學、電學、力學等方面呈現出與傳統材料迥然不同的性能，依此設計的納米探針、納米電極等也使大規模記錄神經元的活動不再遙不可及。

2023年8月18日，天橋腦科學研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute，TCCI）和哥倫比亞大學神經技術中心（NTC）、多諾斯蒂亞國際物理中心（DIPC）聯合舉辦了在線學術會議NanoNeuro 2023。本次會議上，來自北京大學的段小潔研究員做了題為“納米技術實現的全腦神經接口（Nano-enabled brain-wide neural interfacing）”的精彩報告，與大家分享了利用納米材料與技術實現的微創大規模生物電位記錄和磁共振兼容的深部腦刺激（DBS）兩方面的最新研究成果。

高信號質量與微創，能否兼得？

(資料圖片)

人類行為并非單一腦區活動的結果，而是基于全腦多個腦區和網絡的協同參與。以視覺認知為例，位于枕葉的視覺皮層除了接收來自外部的視覺輸入，還會接收負責物體識別、運動檢測、視覺注意等功能的多個腦區的信號輸入，這些腦區共同作用從而形成對外部視覺信息的最終感知。因此，想要全面理解人類行為，全腦神經活動的記錄至關重要。

目前常用的記錄全腦活動的神經成像技術主要包括腦電圖（EEG）、腦磁圖（MEG）、功能性磁共振成像（fMRI）和近紅外腦功能成像（fNIR）等非侵入性技術，但這些技術記錄的信號都有一定的局限性。例如，fMRI和fNIR并非記錄直接的大腦活動，而是以血氧水平依賴信號（BOLD signal）作為神經活動的間接測量，并且其時間分辨率只能達到秒級別；EEG和MEG雖然具有毫秒級別的時間分辨率，其信號的空間分辨率和帶寬卻十分有限。

與非侵入性技術不同，皮層腦電圖（ECoG）是一種將電極陣列直接放置在大腦皮層表面來記錄大腦信號的技術，需要在顱骨上開一個切口暴露大腦表面進而將電極植入。ECoG具有較大的皮層覆蓋范圍，記錄到的信號具有毫秒級別的時間分辨率和毫米級別的空間分辨率，以及上至500 Hz的高帶寬，在信號數據質量方面表現出了顯著的優越性。然而，植入電極前的開顱手術和硬腦膜切開術可能給患者帶來包括顱內感染、炎癥反應、腦水腫或腦血腫等多種風險，而電極的長時間植入也可能損害植入區域附近的血管連接與大腦結構，甚至引起患者行為功能的變化。因此，ECoG的侵入性和手術風險限制了它在臨床與科研中的應用范圍。

為了解決這些問題，段小潔研究員團隊開發了一種新型超薄、可形變的柔性電極陣列（shape-changing electrode array），簡稱SCEA，使得以最小創傷實現大面積的ECoG信號記錄成為可能。SCEA使用可伸展的碳納米管和金作為導電層，通過與一個形態調節裝置相結合，在顱外實現將電極陣列從厘米級別大小的薄片壓縮成只有幾毫米寬的條狀，這樣具有開創性的巧妙設計使電極在顱骨僅開一個小孔的情況下便可插到皮層表面。隨后，在形態調節裝置的輔助下，SCEA條帶完全展開，形狀變回超薄片狀，從而在皮層表面形成大面積共形界面，進一步實現硬膜外或硬膜下的大腦活動記錄（圖1）。

?圖1：SCEA的植入過程。圖源：參考文獻1

SCEA的微創性在小型動物大鼠和大型動物比格犬中都得到了驗證。段小潔研究員團隊成功通過顱骨中僅2mm×0.8mm的開口將SCEA植入到大鼠右側大腦半球硬膜外，并通過僅有6mm長的硬膜裂縫將厘米級別大小的SCEA植入比格犬的大腦硬膜下。更重要的是，電極植入過程中均沒有觀察到出血或者對大腦組織和血管的破壞，表明手術過程沒有給大腦帶來急性損傷。同時，對比電極陣列形態改變前后，發現僅有很小一部分電極的電阻在形變后升高，表明形變后電極陣列的功能仍然可保持正常，信號質量維持穩定。在術后1-4周和第8周，對植入電極的大鼠大腦進行MRI掃描和組織學分析，僅觀察到十分輕微、短暫的炎癥反應，證明不僅SCEA的植入過程是微創的，SCEA還具有高度的慢性生物相容性，克服了現有ECoG在對大腦造成急性和慢性損傷方面的挑戰。

因此，SCEA具有以微創和高度生物相容的方式獲取高時空分辨率、高帶寬和高信號質量的大規模生理或病理皮層活動的能力，使之在大腦的基礎研究、腦機接口的研發等一系列應用中具有顯著的優越性與廣闊的前景。

DBS與fMRI能否成為“完美拍檔”？

DBS常用于治療運動障礙性疾病（如帕金森病），也被發現對難治性抑郁癥具有一定的療效。盡管DBS已經在臨床中被廣泛應用，對于電刺激的治療機制和神經調節作用仍然了解甚少。對腦內特定靶點進行電刺激會在局部和全腦水平引起各種效應，僅依靠局部記錄到的電生理信號無法對這些效應進行全面研究，DBS和fMRI聯用（DBS-fMRI），則可以實現對全腦活動的捕捉，了解大腦局部和整體的功能狀態和連接模式的變化，解釋功能性電刺激對于神經疾病的治療機制。

然而，fMRI和DBS的結合存在一大障礙：許多金屬電極由于材料的磁敏感性與水/組織之間的磁敏感性不匹配，會引發強烈的磁場干擾，使電極周圍區域的成像產生嚴重的偽影或扭曲變形；除此之外，刺激電極的尺寸也是偽影大小和嚴重程度的重要影響因素。

為了解決這個問題，段小潔研究員團隊開發了以石墨烯纖維（graphene fiber，GF)）為材料的微電極，用于DBS-fMRI的同步聯用。與傳統鉑銥（Pt-Ir）電極不同，石墨烯電極的磁敏感性與水相近；同時，石墨烯纖維刺激電極還展現出了很高的電荷注入能力和很強的穩定性。更重要的是，在帕金森病大鼠模型中，利用該電極進行DBS-fMRI同步聯用，不僅帕金森大鼠的運動障礙有明顯改善，同時GF微電極也展現出了很強的MRI兼容性，在T2圖像和EPI圖像中偽影大小分別是鉑銥電極的1/8和1/4；與其他電極材料如鎢等相比，石墨烯纖維電極造成的偽影也更小（圖2）。

?圖2：石墨烯纖維（GF）電極與其他材料電極的MRI/fMRI成像的偽影大小比較。圖源：講者PPT及參考文獻2

接著，段小潔研究員介紹了實驗室在抑郁癥方面做的研究。外側韁核（lateral habenular nucleus，LHb)是大腦內的一個“反獎賞中樞（anti-reward center）”。近年來，對于難治性抑郁癥治療的研究發現，以LHb為刺激靶點的DBS治療（LHb-DBS）具有快速抗抑郁效果，但其治療的相關機制仍然是一個未解之謎。同時，LHb在人腦內是一個大約僅有3mm×3mm×3mm大小的核團，而現有的用于病人身上的DBS電極直徑約為1.28mm，使得現階段在病人被試身上進行LHb-DBS研究依然充滿挑戰。

研究人員將新開發的石墨烯纖維電極植入兩種抑郁癥大鼠模型的LHb中，并進行MRI/fMRI掃描，與上一個實驗相同，圖像中GF電極帶來的偽影很小，這種MRI兼容性使研究人員可以在MRI結構像（T2）上輕松且準確地驗證電極在LHb中的植入位置（圖3），并且采集到高質量的EPI數據，即能夠完整且無偏倚地反映全腦激活模式的功能數據。在療效方面，當通過DBS電極在LHb中施加高頻電刺激時，大鼠的抑郁樣癥狀在幾秒到幾分鐘內迅速得到緩解，具體表現為蔗糖偏好的顯著增加、強迫游泳測試中靜止時間的減少以及自主活動的增加。

?圖3：利用fMRI研究LHb-DBS對抑郁癥大鼠模型的影響。圖源：參考文獻3

為了進一步揭示LHb-DBS快速抗抑郁效果背后的機制，研究人員通過DBS-fMRI同步聯用對植入DBS電極后行為改善的大鼠進行掃描，發現LHb-DBS激活了LHb傳入和傳出環路中的多個區域，包括位于邊緣系統、5-羥色胺能系統和多巴胺能系統中的多個區域。此外，他們還觀察到了三個與LHb沒有直接連接的區域中的激活，包括擴展杏仁核（sublenticular extended amygdala，SLEA)、扣帶皮層（cingulate cortex，Cg）和壓后皮層（retrosplenial cortex，RS）。更重要的是，研究人員在fMRI神經信號數據與行為數據的關聯性分析中發現，與內側LHb相連的腦區的BOLD激活水平與大鼠抑郁行為的改善程度顯著相關，而在與外側LHb相連的腦區中則沒有發現這樣的相關性。

基于T2圖像對電極位置的定位，研究人員進一步根據電極在LHb中的植入位置將實驗大鼠分為內側、居中和外側三組進行對比，發現了DBS刺激的位置越接近LHb的內側，所產生的的抗抑郁效應則更強（圖4）。這項研究成果揭示了內側LHb可能是DBS實現快速抗抑郁治療的重要靶點，為包括難治性抑郁癥在內的多種神經系統疾病的DBS治療策略提供了新見解，并進一步證明了使用石墨烯纖維作為電極的DBS-fMRI同步聯用為DBS治療機制和調節效應的轉化研究提供了強大的工具平臺與技術路徑。

?圖4：DBS電極在LHb內的不同植入位置對抑郁癥大鼠的行為改善和部分腦區的BOLD激活水平的影響。圖源：參考文獻3

最后，段小潔研究員強調，無論是微創且具有高時空分辨率的大規模電極陣列的開發，還是應用磁共振兼容的DBS電極進行疾病治療機制的研究，都離不開納米材料和精密加工技術的使用與發展，納米材料的創新應用和加工技術的日新月異將不斷拓寬腦科學與腦機接口研究的邊界。

參考文獻

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