當地時間8月17日，美國FDA批準了藍鳥生物的Zynteglo上市，用于治療β-地中海貧血，這是美國獲批的首款治療該疾病的基因療法。

Zynteglo的定價高達280萬美元，已超過諾華的基因療法Zolgensma(定價210萬美元)，一躍成為“史上最貴藥”。

此次在美獲批上市之前，該藥于2019年5月已獲批歐盟上市，彼時的定價接近180萬美元左右，但商業化拓展不佳，此次的定價更加高昂，藍鳥生物的商業化將如何開展?

β-地中海貧血是遺傳性溶血性疾病，在世界范圍內普遍流行，目前中國企業也正在開發新的基因療法藥物中。

定價為何高達280萬美元

作為Zynteglo的研發廠家，藍鳥生物是美國一家從事研發治療嚴重遺傳性疾病和癌癥基因療法的企業。

β-地中海貧血是最常見的單基因疾病之一，由于編碼β珠蛋白的基因發生突變，患者體內的血紅蛋白水平顯著下降，甚至缺失，為了生存，患者不得不終身接受輸血治療。雖然輸血可以暫時緩解與嚴重貧血相關的癥狀，包括疲勞、虛弱和呼吸急促，但治標不治本，并可能會產生因為鐵過載和多器官損傷導致的嚴重并發癥。

Zynteglo屬于一次性基因療法，通過慢病毒載體將β-珠蛋白基因導入到患者自身的造血干細胞中，以生產正常的血紅蛋白，恢復紅細胞功能，從而顯著降低患者的輸血需求，在理想情況下，患者甚至不需要進行輸血治療。

藍鳥生物方面表示，根據目前的護理標準，輸血依賴型的β-地中海貧血患者每兩到五周需要輸一次紅細胞，相對于普通人群，可能會失去幾十年的生命。在美國，β-地中海貧血患者總的醫療費用可能高達640萬美元，每名患者每年的平均醫療保健成本是普通人群的23倍。據該公司估計，美國約有1300-1500人患有β-地中海貧血疾病。

藍鳥生物表示，Zynteglo在美國的定價為280萬美元，反映了該藥在臨床研究中表現出的強大和持續的臨床效益，以及減少與定期紅細胞輸血和鐵管理相關的終身醫療保健成本的潛力。

這款史上最貴的藥物，究竟會有多少患者愿意支付?

回顧Zynteglo于2019年5月獲批在歐盟上市時，定價接近180萬美元左右，雖然低于美國市場定價，但商業化之路依舊舉步維艱，如在2021年4月，藍鳥生物就宣布，該藥從德國撤市，原因與定價有關，與德國監管機構未達成價格共識。

此次Zynteglo在美國上市時，藍鳥生物推出的付款模式是一次性預付款加上高達80%的風險分擔，在這種付款模式下，如果患者在輸液后兩年內未能擺脫輸血依賴，藍鳥生物將向合同商業和政府付款人償還高達80%的治療費用。

藍鳥生物表示，美國大約有70%-75%依賴輸血的β-地中海貧血患者享受商業保險，公司正在與包括藥品福利管理機構在內的主要商業支付者進行后期談判，同時也正在與一些州醫療補助機構合作。

像Zynteglo這種基因療法的安全性仍然備受市場關注。

FDA方面也表示，這種治療存在與血癌的潛在風險，雖然在Zynteglo的研究中沒有看到任何病例，但接受Zynteglo治療的患者應該對血液進行至少15年的監測，以了解任何癌癥的證據。在Zynteglo給藥期間，還應監測患者的超敏反應，并應監測血小板減少和出血情況。

中國企業也在開發地貧基因療法中

β-地中海貧血，在全世界流行，同樣，在中國，地貧患者數量亦在增加。

2021年5月發表的《中國地中海貧血藍皮書(2020)》數據顯示，地貧基因攜帶者約占全球3.45億人口，而中國地貧基因攜帶者約有3000萬人，重型和中間型地貧患者人數在30萬左右，并且正以每年約10%的速度遞增。

由于血液資源有限和鐵螯合劑成本高昂，中國地貧患者僅有部分比例能維持規范輸血和規范去鐵治療，生存狀態堪憂，地貧患者的生存率明顯低于發達國家。

目前，中國的企業也正在開發治療地貧基因療法。

今年8月16日，上海邦耀生物科技有限公司(以下簡稱“邦耀生物”)宣布，其針對輸血依賴型β-地中海貧血的基因療法產品“BRL-101自體造血干祖細胞注射液”的臨床試驗申請，于當天正式取得中國藥監局藥品審評中心的批準。

雖然邦耀生物的BRL-101與藍鳥生物的Zynteglo都屬于基因療法產品，但兩者仍有差別，前者屬于基因編輯療法產品，后者屬于慢病毒基因療法產品。

邦耀生物表示，當前對于地貧傳統療法中，造血干細胞移植是唯一可以根治β-地中海貧血的方法，但費用昂貴，且配型極其困難，僅有少部分患者能獲得移植，如果可以將自體造血干細胞經基因校正后回輸到患者體內，則可以解決造血干細胞來源不足及配型困難的問題，而CRISPR基因編輯技術的進展給這種治療策略提供了可能。BRL-101是基于該公司自主研發的造血干細胞平臺開發的基因治療產品，該平臺主要是利用基因編輯系統對患者的造血干細胞進行基因修飾，修飾后的造血干細胞回輸到患者體內，通過自我更新和分化重建修飾細胞群體，從而達到治療血液系統疾病的目的。

邦耀生物亦表示，相比其它β-地貧基因療法動輒上千萬，該公司的造血干細胞基因療法更為高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范圍廣、治療效果顯著等優勢，可以做到一次治療終身治愈，并且成本可極大降低，有望成為更惠及大眾的療法。

在邦耀生物BRL-101宣布獲批臨床之前，2021年1月，博雅輯因針對輸血依賴型β地中海貧血的在研產品ET-01也在中國獲批開展臨床試驗。同樣，ET-01也屬于基因編輯療法產品。

第一財經記者從博雅輯因了解到，ET-01正在中國醫學科學院血液病醫院和位于粵港澳大灣區的南方醫科大學南方醫院、深圳市兒童醫院、廣州市婦女兒童醫療中心開展多中心I期臨床試驗，已完成全部患者入組。與此同時，該公司也在推進相關產品產業化進程中，如ET-01的1.2萬平方米的商業化生產基地正在廣州南沙建設中，并于今年6月封頂。另外，該產品的核心專利家族已獲得中國國家知識產權局授權，地貧治療的機制靶點也已獲得美國波士頓兒童醫院授權。

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