農(nóng)忙時(shí)被植物秸稈意外劃傷、不正確消毒或更換隱形眼鏡、共用眼藥水引發(fā)感染……感染性角膜炎是世界性的常見(jiàn)致盲眼病。若發(fā)生耐藥細(xì)菌感染，使用抗生素治療也難以見(jiàn)效，病情后期除了致盲，還可能危及患者生命。

6月上旬，記者從浙江大學(xué)眼科醫(yī)院/浙大二院眼科中心獲悉，由浙大眼科醫(yī)院/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院周民研究員課題組與浙大眼科醫(yī)院院長(zhǎng)姚克教授團(tuán)隊(duì)合作研發(fā)的近紅外光激活的新型銅源復(fù)合納米凝膠，成功治愈一位13歲的耐藥菌感染性角膜炎患者。自去年11月，團(tuán)隊(duì)就該成果開(kāi)展前期臨床試驗(yàn)至今，已有5位患者康復(fù)出院。

研究團(tuán)隊(duì)用新型銅源復(fù)合納米凝膠為患者治療 科研團(tuán)隊(duì)供圖

超級(jí)病菌耐藥 ?治療角膜炎亟需新手段

全球范圍內(nèi)，抗生素被視作治療感染疾病的主流藥物，卻由此被不規(guī)范、大面積使用甚至濫用。病菌為了更適應(yīng)生存環(huán)境，產(chǎn)生變異并逐步進(jìn)化出抵御抗生素的策略和手段，從而形成越來(lái)越多、越來(lái)越強(qiáng)的對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌或者真菌。

目前，遏制細(xì)菌/真菌耐藥性已成為醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。針對(duì)耐藥菌感染的角膜炎，臨床中會(huì)使用萬(wàn)古霉素或那他霉素進(jìn)行治療，但效果有限，迫切需要找到一種可快速清除損傷后角膜耐藥菌感染。

姚克教授介紹道，由于細(xì)菌的耐藥，高代抗生素和治療真菌的藥物治療成本偏高，且那他霉素滴眼液由于生產(chǎn)問(wèn)題，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)難以購(gòu)買(mǎi)。

“以浙江大學(xué)眼科醫(yī)院為例，每年接收的細(xì)菌感染和耐藥菌眼部感染的患者大概近千例。”姚克介紹，其中發(fā)生抗生素耐藥約占1/5，即使經(jīng)過(guò)治療也僅有約50%的患者視力可以達(dá)到0.3，約25%的患者視力低于0.1。

(資料圖片)

受臨床上使用的普通納米銀相關(guān)藥物及激光治療的啟發(fā)，近年來(lái)，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)致力于攻克相關(guān)難點(diǎn)，在利用金銀銅納米離子治療和修復(fù)耐藥菌性角膜潰瘍領(lǐng)域連續(xù)取得突破，研發(fā)出新一代納米凝膠。

周民說(shuō)，在角膜炎患者中，糖尿病患者由于生理代謝紊亂和功能失調(diào)，機(jī)體抵抗力減弱，其角膜病變主要表現(xiàn)為角膜上皮愈合延遲、水腫、潰瘍等癥狀，導(dǎo)致角膜損傷更難以愈合，容易繼發(fā)耐藥菌感染，更能檢驗(yàn)這款納米凝膠有效性。

2020年，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)曾開(kāi)展小鼠實(shí)驗(yàn)，建立糖尿病小鼠耐藥菌感染性皮膚潰瘍和角膜炎模型。在糖尿病小鼠耐藥細(xì)菌感染性角膜炎模型中，使用這款納米凝膠后可在25天內(nèi)殺滅耐藥菌并恢復(fù)角膜組織的透明性，病理切片發(fā)現(xiàn)納米凝膠治療后的角膜炎癥細(xì)胞大量減少，角膜各層組織趨于完整。

“更重要的是，在對(duì)小鼠的體內(nèi)毒性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)納米凝膠具有很高的生物安全性。”周民表示，經(jīng)過(guò)周密準(zhǔn)備，2021年11月，該成果的前期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)，優(yōu)先遴選癥狀復(fù)雜、難治的患者，已先后招募10位患者參與。

激光短暫激活 ? 金屬離子快速協(xié)同滅菌

去年11月，一位來(lái)自河南的患者，加入聯(lián)合團(tuán)隊(duì)關(guān)于該納米凝膠的臨床試驗(yàn)計(jì)劃。此前，他因?yàn)轱L(fēng)沙吹入眼部，經(jīng)手揉搓后，導(dǎo)致感染性角膜炎，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受抗細(xì)菌藥物治療未見(jiàn)效。

據(jù)聯(lián)合團(tuán)隊(duì)介紹，浙大眼科醫(yī)院聯(lián)合團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)五年長(zhǎng)期合作，研發(fā)的這一具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的感染性角膜炎治療藥物，是全球首款應(yīng)用于臨床感染學(xué)角膜炎的納米凝膠藥物，臨床試驗(yàn)主要招募現(xiàn)有臨床藥物起效甚微的病人。

“這位患者來(lái)到浙江大學(xué)眼科醫(yī)院，經(jīng)醫(yī)生診斷為左眼真菌性角膜炎，先用那他霉素滴眼液、伏立康唑滴眼液、特比奈芬滴眼液治療后均無(wú)好轉(zhuǎn)。”該患者主治醫(yī)師、浙江大學(xué)眼科醫(yī)院晉秀明副院長(zhǎng)介紹，當(dāng)時(shí)患者炎癥逐漸加重，有摘除眼球的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理審批，患者知情同意后加入臨床試驗(yàn)。2周內(nèi)接受6次納米凝膠光熱治療后，其感染灶逐漸消失，角膜上皮愈合為無(wú)缺損狀態(tài)。

通過(guò)晉秀明教授展示的一組患者參加臨床試驗(yàn)前后的角膜照片，記者看到，用藥之后，患者眼角膜渾濁的潰瘍范圍逐漸縮小乃至消失，角膜上皮完全恢復(fù)。在共聚焦顯微鏡下，從開(kāi)始能明顯看到潰瘍區(qū)的大量真菌菌絲，經(jīng)過(guò)治療，原本如荊棘叢生的菌絲被徹底清掃干凈。

納米凝膠中的不同成分，在治療中各擔(dān)任什么角色?記者了解到，這一納米凝膠的基質(zhì)成分主要為透明質(zhì)酸，被普遍應(yīng)用于外敷使用的藥膏、化妝品和美容用品，作用是用來(lái)使納米顆粒能夠牢固地鎖定在傷口位置，同時(shí)兼顧傷口的保濕和保護(hù)。

“凝膠的核心部分，是團(tuán)隊(duì)研發(fā)的銅殼層包裹的中空金銀納米粒子。”周民解釋道，它們是凝膠通過(guò)光激活、快速殺滅耐藥菌的關(guān)鍵組件，其內(nèi)在的殺菌機(jī)理涉及到金屬離子的耐藥菌膜破壞、活性氧的產(chǎn)生等多個(gè)途徑協(xié)同作用。

周民介紹，這款納米凝膠涂抹到患者傷口，藥物釋放涉及兩個(gè)過(guò)程：治療時(shí)通過(guò)外部激光的短暫、溫和的激發(fā)，使得納米顆粒中的多種殺菌和促進(jìn)愈合的有效成分，如金屬離子、活性氧的快速、大量釋放，迅速對(duì)耐藥菌的膜結(jié)構(gòu)以及內(nèi)在的微觀蛋白質(zhì)等層面進(jìn)行破壞，同時(shí)加快修復(fù)角膜缺損;第二個(gè)階段是在治療后，患者傷口處的納米顆粒緩慢地、低量地藥物釋放，來(lái)鞏固療效，同時(shí)阻止其他耐藥菌再次感染傷口。

使用方法簡(jiǎn)化 ? 多種制劑形式有望推廣

目前，除了已經(jīng)治愈出院的患者，該成果的前期臨床試驗(yàn)中的其他患者情況均有明顯改善。團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備逐步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)研究規(guī)模，并繼續(xù)改進(jìn)技術(shù)。

值得關(guān)注的是，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)研發(fā)的這款納米凝膠，實(shí)際應(yīng)用中還需使用近紅外激光，依賴(lài)其短暫刺激凝膠中的納米顆粒成分，使其中的殺菌成分快速、大量地釋放和產(chǎn)生，在短時(shí)間內(nèi)破壞、殺滅耐藥菌。

參與臨床試驗(yàn)的患者介紹，相比可直接外用的藥膏，這款納米凝膠在使用方法上仍有優(yōu)化空間。對(duì)此，周民表示，這款凝膠的制備工藝簡(jiǎn)單，所用材料都是成本低，易得的化合物。為適應(yīng)產(chǎn)業(yè)化，團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備從兩個(gè)方面考慮優(yōu)化。嘗試在不改變?cè)袣⒕煞謼l件下，通過(guò)設(shè)計(jì)合成調(diào)控，使這款納米凝膠能夠不通過(guò)額外的近紅外激光激發(fā)即可以產(chǎn)生等同或者更優(yōu)的殺菌效果。

“另一種設(shè)計(jì)思路是，嘗試將納米凝膠設(shè)計(jì)成可通過(guò)日常的智能設(shè)備的光源，例如智能手機(jī)的手電筒，或者現(xiàn)有的眼科治療光源，來(lái)激發(fā)其殺菌作用。”周民說(shuō)，通過(guò)相關(guān)路徑，可以減少產(chǎn)業(yè)化或者臨床應(yīng)用時(shí)患者和醫(yī)院的額外負(fù)擔(dān)。

針對(duì)這一納米凝膠，目前聯(lián)合團(tuán)隊(duì)除了在實(shí)驗(yàn)室優(yōu)化合成流程的同時(shí)，已著手聯(lián)合藥企合作研發(fā)，有望形成批量化生產(chǎn)。

“除了凝膠制劑，我們希望開(kāi)發(fā)出噴霧制劑，眼藥水等其他制劑形式，以便未來(lái)患者在藥店即可自己購(gòu)買(mǎi)使用。” 周民說(shuō)，通過(guò)后續(xù)臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，期待這款納米凝膠能夠盡早獲批使用，為廣大患者降低治療成本、提升成功率。

關(guān)鍵詞： 臨床試驗(yàn) 眼科醫(yī)院 浙江大學(xué) 金屬離子 角膜上皮