沉寂已久的百濟神州，終于帶來了一個好消息。

(資料圖片僅供參考)

10月13日，百濟神州公布其BTK抑制劑澤布替尼膠囊（商品名為百悅澤）在全球3期ALPINE試驗的一項終期分析結果：澤布替尼對比伊布替尼（商品名為億珂），取得無進展生存期（PFS）的優效性。

消息一出，不僅納斯達克給出了百濟超過20%的漲幅，科創板、港股也隨之一路飆升。并且第二天，創新藥、CRO板塊紛紛跟漲，整個醫藥生物板塊幾乎全線飄紅。

如果是在幾年前中國創新藥的黃金時代，這個消息充其量只是高速發展進程中錦上添花式的一筆；但在當下創新藥寒冬之時，帶來的利好也會被無限放大。

然而在試驗中取得優異成績的澤布替尼，到底能為百濟神州擴大多少市場份額？燒掉400多億的百濟神州，怎樣才能讓投資者重拾信心？

燒錢豪賭，優勝遲來

BTK抑制劑是一種常見的淋巴瘤治療方案，可通過抑制BTK信號通路，有效阻止腫瘤從B細胞遷移至適宜生長的淋巴組織，并誘導腫瘤細胞凋亡，發揮治療作用。

長期以來，作為全球首款獲批BTK抑制劑，伊布替尼獨霸市場，上市后每年銷售額均占行業8成以上。

不過，隨著BTK抑制劑在臨床中的廣泛應用，安全性和耐受性也備受爭議。今年以來，美國FDA（美國食品藥品監督管理局）和歐洲EMA（歐盟藥品管理局）先后發布警示，提示應用第一代BTK抑制劑伊布替尼伴隨的心血管風險。

由于安全性存疑，包括阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼等后來者了為證明自身優效性，在與伊布替尼的頭對頭試驗中躍躍欲試。

而所謂的頭對頭實驗實際是指非安慰劑對照試驗，將臨床上已經使用的治療藥物或治療方法作為對照進行的臨床試驗，可看作是兩種藥物在有效性和安全性上的正面單挑。通過頭對頭試驗的直接對照，能夠為醫生和患者提供清晰、準確的臨床證據。

縱觀醫藥市場，第一款上市的藥物往往具有很強的先發優勢，其療效和安全性也直接成為后續藥物商業化的重要參考標準。當一款后發藥物想要獲得更多市場份額時，與第一款藥物進行頭對頭試驗是其最好的選擇。

但這種和明星藥品的頭對頭試驗，是極其燒錢的一項工程，需要大量原價購買原研藥物。比如慢性淋巴細胞白血病的頭對頭臨床試驗，入組患者樣本量大，持續用藥時間長，還需買來伊布替尼對比，成本很高（一盒伊布替尼的價格接近5萬元）。

而一旦失敗，則是“為他人作嫁衣”。對于藥品而言，人們只需要效果最好的產品，“頭對頭試驗”失敗將嚴重沖擊一款藥物的銷售前景。

2019年，澤布替尼未在美上市時就與伊布替尼進行過一次頭對頭試驗，但在花費巨額資金和精力后，最終結果是：在華氏巨球蛋白血癥頭對頭試驗中，澤布替尼的治療優勢未能達到有統計學意義的優效性。上市后次年，澤布替尼銷售額為4170美元，與同行相差甚遠。

頭對頭試驗的風險，也讓百濟神州背負上了極大的壓力。百濟神州高級副總裁、全球研發負責人汪來此前表示，“本來你不做頭對頭，還可以忽悠別人說我可能跟它療效差不多，或許比它好。但要是頭對頭輸了，那就是一敗涂地。”

對于百濟神州來說，此次試驗如果沒有“優效性”這個結果，“燒錢”的罪名會再加一等。

而如果大洋彼岸的審評理念不變的話，這個結果便意味著百濟神州將在復發/難治慢性淋巴細胞白血病這個大適應癥里，有了底氣去挑戰年銷近百億美元的巨頭伊布替尼。

并且過了美國FDA這關，意味著打開全球化的大門，此前百濟神州花大價錢在中東和歐洲一些小國家鋪設的全球銷售網絡，也不至于打了水漂。

不過雖然此次百濟神州在頭對頭實驗中取得優勢，但也只是寒氣彌漫中的一點溫暖，不代表此后可以在BTK抑制劑市場高枕無憂。

行業內卷，強敵難解

由于在B細胞類惡性腫瘤及一些B細胞免疫類疾病的治療中，顯現出非常好的優勢，BTK小分子抑制劑成了血液瘤市場前景廣闊的藥物。

2021年BTK抑制劑全球銷售額已達到96.83億美元。據弗若斯特沙利文的報告，在全球范圍內，BTK抑制劑在2025年全球市場規模將達到200億美元；中國BTK抑制劑市場規模預計將于2025年增長至131億元。

百億市場下，競爭也在加劇。目前國內除去強生的伊布替尼與百濟神州的澤布替尼，諾誠健華的宜諾凱已于2020年12月上市，并同樣被納入醫保。

此外，據不完全統計截至2021年9月，全球已有90家企業布局BTK抑制劑，涉及130余個研發項目，其中三分之一以上已進入臨床階段，其中默沙東的evobrutinib、賽諾菲的SAR442168、羅氏的fenebrutinib以及諾華的remibrutinib等，已進入臨床III期階段。

近日，先聲藥業的4類仿制藥伊布替尼膠囊，作為國內首款伊布替尼仿制藥正式獲批上市。這一定程度上改寫了國內BTK抑制劑市場的競爭格局，形成進口藥、國產創新藥、國產仿制藥三足鼎立的局面。

百濟神州之所以冒險進行頭對頭試驗，與逐漸內卷的市場脫不了干系，但臨床試驗中取得更優結果，對于銷售上能夠助力多少，尚不必抱有太大期待。

汪來此前在接受媒體采訪時表示，在國內市場中，銷售很大程度上取決于商業化能力，不一定非得做頭對頭試驗?！霸诤Ｍ馐袌?，如果前面已經有（同類）藥獲批，后面的藥沒有一點兒頭對頭的數據，特別是如果你比人家上市晚了不少，很難去競爭，這也是試驗主要目的所在?！?/p>

BTK抑制劑市場上，伊布替尼的先發優勢非常明顯。伊布替尼于2013年獲美國FDA批準，隨著最初幾年在淋巴瘤上快速拓展新適應癥，銷售額持續翻倍。幾乎在市場上還沒有競爭對手的時候，就把最主要的適應癥開發完了，可算是“唯快不破”的踐行者。

這導致后續即使于2017年和2019年，阿卡替尼和澤布替尼相繼獲FDA批準后，也沒能撼動伊布替尼的頭部地位，2021年銷售額中，伊布替尼占比仍達到87%。

但一個好消息是，受到激酶類靶向藥物的特有屬性和其治療領域影響，進入2022年伊布替尼銷售出現同比下降，這對后來者來說確實是個機會。

只是一個現實問題是，海外醫藥銷售非常依賴醫藥銷售渠道巨頭，澤布替尼進入市場的時間與伊布替尼相差過久，在銷售企業的合作上自然不如前輩，而且BTK耐藥率較低，所以澤布替尼的海外市場拓展相當困難。

另外，很多藥企早已布局新一代的非共價結合BTK抑制劑，能同時靶向野生型和伊布替尼耐藥C481S突變型，提高藥效。并且從藥物適應癥上來看，阿卡替尼、澤布替尼都相繼開展了治療新冠肺炎的臨床研究，試圖拓展新的適應癥，增加藥品競爭力。

雖然有理由期待澤布替尼等新一代藥品帶來更多的驚喜，但也不能輕視伊布替尼的絕對實力。今年一篇發布在Blood Advances上的論文展示了伊布替尼一線治療CLL中位隨訪長達82.7個月的結果，7年OS率依然高達78%，與之對比澤布替尼3年OS率為74.8%。

不能否認，有價值的藥物終會得到市場的認可，此次頭對頭試驗的勝出也展現出了澤布替尼的實力。只是對于百濟神州來說，單憑一次實驗結果雖然能夠緩解來自部分投資者的壓力，但還無法掩蓋其短時間內無法盈利的問題，更無從打消市場對其盲目燒錢的質疑。

燒錢不止，核心離職

2017年至今，百濟神州共錄得402.4億元凈虧損，是中國燒錢最猛的創新藥企。因持續虧損，登陸科創板后股價持續下滑，上市首日便跌破首發。按照2022年8月至今百濟神州最高不足120元的股價計算，參與該公司首發戰略配售的機構，賬面虧損金額約30億元。

究竟何時才能盈利？仍是擺在百濟神州面前的一道難題。

公開利潤表顯示，百濟神州自2017年以來的營收合計197.9億元，平均每年接近36億元，這樣的營收數據對于一家創新藥企而言是說得過去的。那么持續虧損難以盈利，只能說明公司的花錢速度一直超過賺錢速度。

過去五年半的時間，百濟神州所有營業總成本合計605.78億元，是營收的3.06倍。其中，研發費用、銷售費用、行政費用分別高達367億元、118.2億元和75.85億元，這三項費用在總營業成本中的合計占比高達92.9%，成為所燒資金的主要去向。

另外，雖然百濟神州已有3款創新藥商業化，且澤布替尼取得優效性成績，但目前每年依然需要投入數億元進行拓展適應癥的研究，以此來提升藥物的銷售。

單從財務層面考量，隨著商業化的藥品越來越多，虧損卻進一步擴大，這似乎意味著百濟神州的現行策略已經失敗。

長遠來看，創新藥研發是技術實力的比賽，同時更是企業資源的競爭。在眾多資源爭奪中，銷售渠道和研發人才無疑是其中最關鍵的。

銷售渠道上，在自家創新藥還未上市之前，百濟神州就會以提前通過引進海外成熟藥物的方式培養渠道，獲取醫生的信任。以成熟藥物為基礎跑通渠道，那么等創新藥推出時也就不會遇到太大的阻力。

但這種提前自建銷售渠道的方式，需要耗費比常規渠道開拓更多的資金，并且相關藥品上市時間拉的越長，醫生對銷售的海外產品越信任，日后對自家產品的銷售就越不利。

研發方面，盡管百濟神州在人才庫籌建投入了很多努力，但目前卻處于公司誕生以來團隊最動蕩的時刻。

2021年財報顯示，百濟神州共有4名核心技術人員：主管商業化的中國區總經理吳曉濱、全球研發負責人汪來、血液學首席醫學官黃蔚娟、免疫腫瘤學首席醫學官賁勇。

但僅今年上半年，上述4人中，就有賁勇、黃蔚娟2人離職。

賁勇主要負責百澤安（替雷利珠）、百匯澤（帕米帕利）2款已獲批且商業化藥品的臨床開發工作，該藥品的多數重要適應癥已獲批或處于臨床后期開發階段。因此，賁勇對于百濟神州核心產品商業化臨床開發影響極大。

再往前追溯，百濟神州此前的免疫腫瘤學首席醫學官Amy C. Peterson于2019年離職。短短三年，首席研發兩度換人。

另一位離職的黃蔚娟，曾在基因泰克和阿斯利康工作多年，負責監督阿斯利康BTK抑制劑阿卡替尼的全球臨床開發工作。顯而易見，黃蔚娟當年的加入就是希望加速澤布替尼在研項目的臨床進度，拓寬其適用癥范圍。

雖然無法量化兩位核心研發人員離職，對其商業化產品在臨床進度上的影響，但從百濟神州始終貫徹的“best-in-class”（同類最優）研發思路看，已經商業化的藥品在后續發展中仍然具有重要意義，因此原負責人的離任影響不容忽視。

百濟神州是一家充滿野心的公司，但鑒于目前行業內卷的情況，以及商業化、核心團隊的不盡人意，其當下的“燒錢模式”就還存在很大變數。

當然，每個投資者對企業的預期和評判邏輯都所有不同，但無論如何，對于百濟神州燒錢值不值得這個問題，不同立場的角色都必須有個明確的答案。

關鍵詞： 阿斯利康