厭食、沮喪、失眠、 煩躁、坐立不安……在《希波克拉底全集》中，西方醫學奠基人希波克拉底將這一組癥狀出現的病癥稱為抑郁癥。
抑郁癥，即使在現代醫學高度發達的今天，仍被稱為“21世紀最大的殺手”。
(資料圖片)
世界衛生組織數據顯示，全球有2.8億人患有抑郁癥。近日，南京醫科大學生殖醫學國家重點實驗室、藥學院周其岡教授、朱東亞教授、厲廷有教授聯合研究團隊發現了治療抑郁癥的新策略，并據此合成了一種能夠快速起效的候選抗抑郁先導化合物。相關研究成果近日發表于國際學術期刊《科學》。
?SERT-nNOS解偶聯候選抗抑郁先導化合物作用機制圖，受訪者供圖
前兩代抗抑郁藥將讓科學界聚焦大腦神經遞質
“抑郁癥的發生與遺傳、社會、心理、環境和生物化學等多種因素有關，是一種臨床綜合征，其病因尚不完全明確。長期以來，人類也一直沒有找到專門治療抑郁癥的特效藥，直到20世紀50年代。”論文的通訊作者周其岡教授告訴科技日報記者。
抗抑郁藥的發現無異于一場意外。周其岡介紹，最初有醫生發現，患者在服用一種治療結核病的“異煙酰異丙肼”(以下簡稱異丙肼)后，心境、食欲及幸福感顯著提升。
以異丙肼為代表的抑制單胺氧化酶發揮作用的藥物，后來被視為第一代抗抑郁藥物。異丙肼的發現激發了科學家開發抗抑郁藥物的熱情。很快，第二代抗抑郁藥物的代表——丙米嗪被篩查出來。這一類藥物當時被用來治療精神分裂癥，患者服用后，精力和興趣逐漸恢復。
“但是，這兩類治療抑郁癥的藥物都有較多副作用，異丙肼早早退市，第一代抗抑郁藥物基本上已經不再使用。而第二代抗抑郁藥如果用量不當會導致丙米嗪中毒。”周其岡說。
不過，最初無心插柳的兩代抗抑郁藥物，都將藥物靶點指向了5-HT。周其岡解釋，“5-HT能調節我們的認知功能，尤其是情緒和情感。突觸間隙的5-HT含量下降會令我們感覺焦慮、沮喪，直至患上抑郁癥。雖然抑制單胺氧化酶的活性，可以升高突觸間隙5-HT發揮作用。但是單胺氧化酶在體內大量存在，抑制會導致嚴重副作用。”
對第二代抗抑郁藥物的研究則發現，這類藥物也主要是通過抑制5-羥色胺轉運子(SERT)和去甲腎上腺素轉運子(NET)分別對神經突觸間隙5-HT和去甲腎上腺素的重吸收，來升高5-HT和去甲腎上腺素的濃度，發揮抗抑郁作用，但是也有較多副作用。
“基于一系列發現，20世紀60年代，科學家們提出了經典的抑郁癥‘單胺假說’：神經突觸間隙可有效利用的單胺類神經遞質濃度明顯下降，會導致抑郁癥;升高突觸間隙單胺遞質濃度，主要是5-HT的濃度，可產生抗抑郁作用。”周其岡說，這一假說延續至今，目前學界公認的抑郁癥主要致病機制依然是大腦中神經元突觸間隙的5-HT減少。?
現有藥物存缺陷，急需尋找快速起效的抗抑郁新策略
“單胺假說”的確定，為抗抑郁藥物的研發按下了快進鍵。20世紀80年代末，氟西汀上市。其抗抑郁效果更加顯著，副作用更少，至今為臨床一線抗抑郁藥物，被視為第三代抗抑郁藥物。
“然而，基于‘單胺假說’開發的抗抑郁藥物都有一個缺點，就是延遲起效。比如說在臨床上患者服用一些抗抑郁藥，需要2-4周才開始顯現療效，這嚴重阻礙了重癥抑郁患者的發作急性期的治療。此外，這一類藥物有時僅對部分患者有效、療效不穩定，甚至會加重癥狀。”周其岡說。
這些弊端的由來，要從SERT抑制劑的作用機制說起。周其岡介紹，這類抑制劑可以阻斷神經突觸后組織的SERT，激活5-HT受體，發揮抗抑郁作用。但問題是，它們在5-HT起源腦區起到相反的作用：在中縫背核，大量的5-羥色胺在這里合成再通過神經元發射到全腦，抑制劑升高該區域的5-HT，但卻激活了5-HT自身受體負反饋作用，導致神經突觸后組織的大腦皮層、海馬等腦區突觸間隙的5-HT減少，誘導抑郁。
“這就導致了在SERT抑制劑在治療早期發揮抗抑郁療效，需要等到中縫背核5-羥色胺自身受體脫敏后，才能顯現抗抑郁效果。另外，中縫背核5-羥色胺自身受體脫敏的不穩定，也導致了部分患者無效、療效不穩定等其他缺陷。”周其岡說。
如何找到一個安全有效的快速起效的抗抑郁新策略?2009年，周其岡及團隊受到一項研究的啟發，該研究發現中縫背核神經元型一氧化氮合酶(nNOS)和SERT能相互作用，并且論證了nNOS能影響SERT在細胞膜上的表達，可惜其病理學和藥理學意義沒有被意識到。
2011年，周其岡及團隊注意到nNOS在中縫背核高密度表達，并且nNOS-SERT高度共定位，也就是說在同一個細胞中，只要有nNOS，基本就有SERT，反之亦然。而在突觸后組織基本不存在SERT-nNOS共定位，他們意識到，中縫背核的nNOS-SER高度共定位，可能為誘發抑郁癥提供了推手。
自此，科研團隊開始了漫長的探索之旅。?
“拆散”兩個關鍵蛋白，破解抑郁發生機制
基于前期的積累，周其岡團隊將研究目標集中在大腦中縫背核的5-HT能細胞中，在這里，nNOS與SERT“親密無間”，而且，在小鼠實驗中，它們成為誘發抑郁癥的幫兇。
“我們讓健康的小鼠處于慢性應激的環境里，例如把它們放到小瓶子里，或者在同一個籠子里再放一只有攻擊性的小鼠，或者在籠子里釋放小鼠天敵的氣味，小鼠就會變得警覺、害怕，過了一個多月，小鼠就抑郁了。”周其岡說，他們研究發現，慢性應激后，小鼠大腦中縫背核的5-HT能細胞中，SERT與nNOS之間的相互作用增加了，而且SERT從細胞膜上掉了下來。這導致細胞間隙5-HT濃度增高，激活5-HT自身受體負反饋，誘發抑郁。
團隊嘗試了一種新方法，他們將“親密無間”的SERT與nNOS拆開，增加中縫背核細胞膜中的SERT，減少細胞間隙的5-HT，降低負反饋，刺激5-羥色胺能神經元放電，導致突觸后部位突觸間隙5-羥色胺濃度急劇增加，不依賴于5-羥色胺自身受體脫敏，發揮快速抗抑郁作用。
根據這個新靶點，團隊合成了SERT-nNOS解偶聯先導化合物ZZL-7。“SERT和nNOS之間偶聯相當于手拉手，我們模擬了一個SERT的‘假手’與nNOS的‘手’結合，所以SERT的‘真手’與nNOS的偶聯就被阻斷了。”周其岡說，在為小鼠注射了ZZL-7后的2小時，化合物發揮了抗抑郁作用。
“小鼠在懸尾實驗、強迫游泳實驗中的活動時間增加了，這意味著它們的行為絕望減少;同時小鼠喝糖水的量也增加了，這表明小鼠能體驗到快感。”周其岡認為，這說明解偶聯劑能夠快速起效，有可能克服第三代抗抑郁藥物依賴于5-HT自身受體脫敏的缺陷，發展全新一代抗抑郁藥物。
十年磨一劍，終于找到治療抑郁癥的新靶點，但在周其岡看來，這只是萬里長征的第一步。
“基于一個靶點研發藥物，往往需要十年以上，耗資幾億元，需要大量的安全評價和藥物篩選，特別是要找到能特異性好、成藥性高的化合物。例如藥物進入人體后，要考慮讓其只跟SERT或者nNOS結合，而不與人體其他蛋白發生作用，這樣才能在具備成藥性的同時，盡量避免副作用。”周其岡表示，開發安全有效的快速抗抑郁藥物進入臨床治療仍是未來需要攻克的主要任務。
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