2018年，一部現(xiàn)實(shí)主義電影《我不是藥神》意外走紅，讓仿制藥這一話(huà)題走入了人們的視野。仿制藥是指與原研藥在劑量、安全性、效力、質(zhì)量、藥效以及適應(yīng)癥上均相同的一種仿制藥品。印度1970年的《專(zhuān)利法》限制了對(duì)藥品化合物的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，致使印度藥企得以大量生產(chǎn)仿制藥。一種藥在美國(guó)上市后幾個(gè)月，就能在印度找到價(jià)格低廉的仿制藥。相比于價(jià)格高昂的原研藥，仿制藥能夠在一定程度上降低患者的治療成本。那么，作為仿制藥所臨摹的對(duì)象，原研藥究竟貴在哪里？

一般來(lái)說(shuō)，原研藥的研發(fā)工作伴隨著巨大風(fēng)險(xiǎn)，投資周期長(zhǎng)、投入成本高，為此業(yè)界流傳著所謂的“雙十定律”，即醫(yī)藥企業(yè)在研發(fā)一款創(chuàng)新藥的時(shí)候，往往可能需要投入超過(guò)十億美元以上的資金，而且研發(fā)的周期從藥物設(shè)計(jì)到臨床實(shí)驗(yàn)，再到申報(bào)上市，往往要經(jīng)歷十年、甚至更長(zhǎng)的時(shí)間。另外，在整個(gè)過(guò)程當(dāng)中，新藥研發(fā)的失敗率也是相當(dāng)之高。據(jù)Pharma Intelligence 公司在2021年提供的報(bào)告顯示，在此前十年間，僅有不到10%的新藥可以順利完成臨床I、II、III期試驗(yàn)，并在NDA/BLA后獲批上市。[1]

(資料圖)

而在中國(guó)，由于包括專(zhuān)利侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)在內(nèi)的諸多原因，仿制藥的發(fā)展也并非一帆風(fēng)順，藥物上市經(jīng)常面臨各種挑戰(zhàn)。因此，越來(lái)越多的制藥企業(yè)正在將目光重新投向原研藥的研發(fā)。

在這一過(guò)程中，大量制藥企業(yè)正在期待利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，降低研發(fā)成本、縮短研發(fā)周期，并最終提高成功率。那么，數(shù)字技術(shù)是如何加速新藥研發(fā)，并推動(dòng)醫(yī)藥行業(yè)智能化轉(zhuǎn)型的呢？

新藥難尋，算力做藥引

藥物的研發(fā)一般起始于藥物探索與發(fā)現(xiàn)，隨后進(jìn)行臨床前研究與臨床實(shí)驗(yàn)，在成功后進(jìn)行相關(guān)審批，通過(guò)審批的藥物則可以進(jìn)入商業(yè)化生產(chǎn)與藥物銷(xiāo)售流通環(huán)節(jié)。在藥物探索階段，靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)可謂至關(guān)重要，如果靶點(diǎn)不是創(chuàng)新的，這便不能被稱(chēng)作一款真正意義上的創(chuàng)新藥。為此，很多制藥企業(yè)選擇與國(guó)內(nèi)知名的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行合作，進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)挖掘與生物信息分析。

然而，用以研究開(kāi)發(fā)新藥的生物信息可謂浩如煙海，傳統(tǒng)分析手段既耗時(shí)又費(fèi)力。不過(guò)，近期瑞金醫(yī)院國(guó)家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心利用現(xiàn)代科技所取得的成果，讓諸多企業(yè)在新藥技術(shù)研發(fā)方面看到了希望的曙光。

早在2017年，瑞金醫(yī)院國(guó)家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心已經(jīng)開(kāi)始著手打造一個(gè)集存、傳、算、用（即：數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、數(shù)據(jù)傳輸、數(shù)據(jù)分析計(jì)算和數(shù)據(jù)的整合應(yīng)用）為一體的定制化高密度計(jì)算平臺(tái)——ASTRA。

ASTRA擁有4000個(gè)CPU計(jì)算核心，存儲(chǔ)系統(tǒng)為總?cè)萘?0PB的高性能并行文件存儲(chǔ)系統(tǒng)，同時(shí)配備了200GB的HDR IB網(wǎng)卡以及15 PetaFLOPS的AI計(jì)算能力。其采用的第三代英特爾?至強(qiáng)?可擴(kuò)展處理器更適用于需要兼顧生產(chǎn)和科研的平臺(tái)，能夠靈活滿(mǎn)足相關(guān)需求。同時(shí)，借助英特爾開(kāi)發(fā)的DAOS（Distributed Asynchronos Object Storage，分布式異步對(duì)象存儲(chǔ)）開(kāi)源文件系統(tǒng)，使得瑞金醫(yī)院的ASTRA系統(tǒng)能夠突破存儲(chǔ)瓶頸，充分發(fā)揮性能，滿(mǎn)足實(shí)時(shí)、高頻和高效的數(shù)據(jù)訪(fǎng)問(wèn)和處理需求。

2021年11月，ASTRA以持續(xù)85GB/s和2984 kIOP/s的成績(jī)獲得了2021年IO500排行榜十節(jié)點(diǎn)榜單的第八名，成為當(dāng)時(shí)中國(guó)乃至全球生信領(lǐng)域唯一一個(gè)打進(jìn)十節(jié)點(diǎn)榜單前十名的系統(tǒng)。

借助這一平臺(tái)，瑞金醫(yī)院針對(duì)某基因組的變異分析耗時(shí)和某腫瘤全基因組分析的市場(chǎng)都大大降低。通過(guò)這樣的提升，此前的很多醫(yī)學(xué)設(shè)想也得以照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

在瑞金醫(yī)院的技術(shù)應(yīng)用實(shí)踐之外，借助AlphaFold2與GROMACS，高性能計(jì)算在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和新藥研發(fā)等領(lǐng)域的關(guān)鍵性驅(qū)動(dòng)作用也愈發(fā)明顯。前者是DeepMind 提出的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)蛋白質(zhì)形態(tài)預(yù)測(cè)方法，也被稱(chēng)為迄今為止準(zhǔn)確度最高的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型；后者則是一個(gè)分子動(dòng)力學(xué)軟件包，用于模擬設(shè)計(jì)新藥物的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸。這些模擬為研究人員提供了所需的生物大分子結(jié)構(gòu)信息，以了解結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系，用于指導(dǎo)藥物研發(fā)和設(shè)計(jì)過(guò)程。基于顯著提升了人工智能與深度學(xué)習(xí)性能的第三代英特爾?至強(qiáng)?可擴(kuò)展處理器，輔以英特爾AI套件的轉(zhuǎn)換與優(yōu)化，上述工具突破性地實(shí)現(xiàn)了23倍的性能提升，每日可預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)長(zhǎng)度從4.56大幅提升至105.35，這也意味著藥物研發(fā)的試錯(cuò)過(guò)程能夠被顯著縮短。因此，這一進(jìn)步也在醫(yī)藥行業(yè)大分子藥物研究領(lǐng)域產(chǎn)生了不小的震動(dòng)。

而在小分子藥物的發(fā)現(xiàn)中，以晶泰科技為代表的本土研發(fā)團(tuán)隊(duì)則更有發(fā)言權(quán)——借助阿里云第七代云服務(wù)器ECS的計(jì)算單元，以及英特爾oneAPI提供的編譯器數(shù)學(xué)庫(kù)和優(yōu)化能力，包括GATK，NAMD，LAMMPS，RELION和GROMACS在內(nèi)的諸多生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿應(yīng)用運(yùn)行速度大幅度提升，部分增長(zhǎng)高達(dá)60%以上，結(jié)構(gòu)晶體預(yù)測(cè)與碳化合物構(gòu)成的研究變得更加容易。對(duì)于晶泰科技們而言，這有助于研究人員更有效地設(shè)計(jì)和評(píng)估新藥，并能夠顯著節(jié)約資源。

去中心化的臨床實(shí)驗(yàn)，隱私安全何解？

當(dāng)一種藥物的靶點(diǎn)和化合物，包括化合物優(yōu)化完成后，新藥就已具雛形。不過(guò)距離來(lái)到患者手中，它還要經(jīng)歷六到七年的臨床試驗(yàn)階段。在臨床藥物試驗(yàn)過(guò)程中，第三代英特爾?至強(qiáng)?可擴(kuò)展處理器的一種獨(dú)特安全技術(shù)——英特爾?軟件防護(hù)擴(kuò)展（SGX）——也在簡(jiǎn)化和加速流程方面發(fā)揮著重要作用。

英特爾?軟件防護(hù)擴(kuò)展（SGX）的核心是一組指令，可提高應(yīng)用代碼和數(shù)據(jù)的安全性，從而為它們提供更好的保護(hù)，以防止泄露或修改。

通常來(lái)說(shuō)，企業(yè)機(jī)構(gòu)必須在確保患者隱私并遵守適用法規(guī)的前提下，從醫(yī)院、診所和醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD），而在近兩年，對(duì)于患者的招募、隨訪(fǎng)，以及對(duì)服藥之后的效果追蹤變得尤其困難。因此，去中心化臨床實(shí)驗(yàn)的概念正在興起。

2020年7月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則(試行) 》，其中指出：“受疫情影響，傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)面臨著許多實(shí)際困難，可嘗試選擇遠(yuǎn)程智能臨床試驗(yàn)方法，借助智能化臨床試驗(yàn)管理平臺(tái)及遠(yuǎn)程通訊技術(shù)，以受試者為中心開(kāi)展臨床試驗(yàn)。”這意味著通過(guò)遠(yuǎn)程智能的臨床實(shí)驗(yàn)，患者可以足不出戶(hù)，通過(guò)冷鏈配送獲取藥物，同時(shí)利用可穿戴設(shè)備完成數(shù)據(jù)的采集與上傳。在這種情況下，保護(hù)患者隱私與數(shù)據(jù)安全就可能形成一個(gè)巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)，因?yàn)樗胁樵?xún)、數(shù)據(jù)、應(yīng)用和結(jié)果都必須在靜態(tài)、動(dòng)態(tài)和使用狀態(tài)下進(jìn)行加密。

但現(xiàn)在，情況出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)。英特爾?軟件防護(hù)擴(kuò)展（SGX）能在CPU的支持下，在內(nèi)存等特定硬件環(huán)境中構(gòu)建出一個(gè)可信安全的飛地。這種飛地獨(dú)立于操作系統(tǒng)、虛擬機(jī)以及BIOS系統(tǒng)之外，也就是說(shuō)，即便這些比客戶(hù)應(yīng)用程序更底層的基礎(chǔ)軟件或系統(tǒng)在惡意攻擊中淪陷，由英特爾?軟件防護(hù)擴(kuò)展（SGX）技術(shù)生成的飛地也可以通過(guò)基于硬件的、增強(qiáng)型的安全防護(hù)更有效地阻斷這些攻擊，盡力避免其中的數(shù)據(jù)或代碼被竊取或篡改。這有助于確保數(shù)據(jù)完整性和隱私，提供了在各方之間安全共享私有信息的工具，并創(chuàng)建一個(gè)協(xié)作、實(shí)時(shí)的臨床信息系統(tǒng)。而基于這一加密計(jì)算能力，阿里云ECS安全增強(qiáng)通用型g7t服務(wù)器持信息以更快、更安全的方式進(jìn)行共享和驗(yàn)證，相關(guān)治療方法可以更快地提供給有需求的人。

新藥落地，仍待臨門(mén)一腳

多年之后，終于來(lái)到新藥上市前的生產(chǎn)與流通環(huán)節(jié)，算力也在持續(xù)提供著加速。

從某種程度上來(lái)說(shuō)，我們可以將藥物的生產(chǎn)比作進(jìn)行化學(xué)實(shí)驗(yàn)，在包括劑量檢測(cè)在內(nèi)的多個(gè)環(huán)節(jié)中，都需要通過(guò)人眼進(jìn)行觀(guān)測(cè)。現(xiàn)在，制藥企業(yè)可以利用機(jī)器視覺(jué)替代檢測(cè)人員，不僅減少了在整個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的人工成本，更提升了檢測(cè)的準(zhǔn)確率與效率。目前，通過(guò)阿里云與英特爾等公司的合作，此類(lèi)應(yīng)用已經(jīng)在部分企業(yè)率先落地。經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單模型與復(fù)雜特征的多重訓(xùn)練后，機(jī)器視覺(jué)與人工標(biāo)注的一致率已經(jīng)高達(dá)98.879%。

而在最終的藥物流通上，數(shù)據(jù)仍然蘊(yùn)含著大量亟待挖掘的價(jià)值。例如與某些疾病關(guān)聯(lián)的藥品，在需求上可能帶有明顯的地域集中性和時(shí)間周期性。因此，大量的AI算法應(yīng)運(yùn)而生，藥物需求的預(yù)測(cè)正在成為可能。憑借第三代因特爾?至強(qiáng)? 可擴(kuò)展處理器強(qiáng)大的AI加速能力，以及英特爾在邊緣計(jì)算上的全面布局，藥物流通行業(yè)的參與者們也得以乘上數(shù)字化轉(zhuǎn)型的東風(fēng)，通過(guò)邊緣實(shí)時(shí)的計(jì)算進(jìn)行更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)，從而制訂更科學(xué)合理的藥物銷(xiāo)售與存儲(chǔ)策略。

結(jié)語(yǔ)

隨著時(shí)代的發(fā)展，醫(yī)藥行業(yè)自身也在經(jīng)歷著翻天覆地的變化，工具的極大豐富與快速迭代使醫(yī)療機(jī)構(gòu)與制藥企業(yè)從數(shù)字技術(shù)中獲得強(qiáng)大的助推力。而借助算力與算法誕生的顆顆新藥，也正在為人類(lèi)的健康提供更堅(jiān)實(shí)的守衛(wèi)。

[1]Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020. Biotechnology Innovation Organization, Informa Pharma Intelligence, QLS.本文未以任何方式宣傳或介紹醫(yī)療機(jī)構(gòu)或醫(yī)療服務(wù)，也未推薦任何藥品、醫(yī)療器械或保健食品。

關(guān)鍵詞： 瑞金醫(yī)院 新藥研發(fā)