(相關(guān)資料圖)

1月12日，記者從中國科學院上海藥物研究所了解到，該所徐華強/莊友文團隊聯(lián)合美國北卡羅萊納大學教堂山分校Bryan L. Roth團隊系統(tǒng)地分析各內(nèi)源性阿片肽對阿片受體的信號活性，解析了阿片受體家族四個亞型和各自的選擇性阿片肽包括內(nèi)啡肽、內(nèi)嗎啡肽、強啡肽、皮啡肽和痛敏肽的冷凍電鏡復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了多肽類配體和阿片受體的結(jié)合模式，闡述了它們的選擇性和保守性機制，為“信使-信箱-效能”模式提供了結(jié)構(gòu)和功能支持，相關(guān)成果發(fā)表在國際期刊《細胞》上。

在此項研究中，研究人員首先通過細胞水平的功能實驗，較為系統(tǒng)地分析了阿片肽對野生型阿片受體的信號傳導(dǎo)特性。研究發(fā)現(xiàn)，所有的阿片肽都是以N端插入的方式進入受體，阿片肽的N端基序YGGF(痛敏肽是FGGF)“信使”結(jié)合在阿片受體極為保守的正構(gòu)結(jié)合口袋腔室里，該保守腔室對配體的識別和藥理活性是必不可少的，合成的YGGF四肽便可以通過較弱的作用激活四個受體。大規(guī)模功能突變實驗結(jié)果表明，阿片受體ECL2/3和TM2/6/7的胞外端序列不保守性和帶電差異性共同決定著阿片受體對阿片肽的選擇性結(jié)合。

NOPR是阿片受體家族中最后一個被發(fā)現(xiàn)的受體，沒有被冠以希臘字母名稱，此研究解析的痛敏肽結(jié)合NOPR的結(jié)構(gòu)，也是首個激活形式NOPR的結(jié)構(gòu)，通過結(jié)構(gòu)比對分析，不發(fā)現(xiàn)它遵循阿片受體通用的激活機制。

研究團隊通過解析阿片肽結(jié)合的阿片受體結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)地闡釋了多肽配體的結(jié)合模式，揭示了阿片受體中保守的結(jié)合口袋以及獨特的ECL2/3共同介導(dǎo)阿片肽的作用機制，闡明了阿片受體通用的激活機制以及對下游Gi蛋白的選擇性特征。這些工作為理解阿片系統(tǒng)的生物學特性提供了夯實的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為設(shè)計新型高效的阿片肽類鎮(zhèn)痛藥物鋪平了道路。

關(guān)鍵詞： 作用機制 激活機制 鋪平了道路