2021年9月，Theravance包括JAK抑制劑在內的兩款藥物臨床失敗，宣布裁員75%，公司股價一夜之間下跌超30%。

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然而，往前再倒三年，強生卻向Theravance支付了高達10億美元的對價，獲得后者的JAK抑制劑。某種程度上說，Theravance的裁員轉折，正是“JAK”兩面性的另類寫照。

作為發展近30年的重要藥物類型，JAK抑制劑有過一段頗具故事性公案。生物學家發現這類激酶之初，將其命名為“JAK”的全稱是Just Another Kinase（只是另一種激酶）。直到后來，或許有人基于JAK兩個結構域——一個正常的激酶結構域，一個偽激酶結構域——從羅馬神話中借用擁有前后兩副面孔的神祗Janus（雅努斯）的叫法，才形成了當下主流的Janus Kinase。

Janus掌握開始和結束兩扇門，而對于藥企而言，Theravance的受挫，暗示了JAK抑制劑也可能掌握公司的繁榮與衰敗。

過去的2022年，FDA等監管機構對JAK抑制劑的擔憂和限制，就連輝瑞等巨頭也深有體會。可是，這并沒有阻止更多競爭者的躍躍欲試。同樣是去年，GSK豪擲19億美元，買下了一款五易其主的JAK抑制劑；武田制藥也在上個月出手，就JAK亞型之一TYK2抑制劑達成60億美元的合作。

2023年，JAK抑制劑賽道會迎來新的變化嗎？如果有，這些躬身入局的藥企中，又會是哪些脫穎而出的黑馬，成功將“魔鬼”馴化為“天使”？理解這一切，還得回到JAK抑制劑的突破起點。

01 JAK進擊：從骨髓、自免到新冠

JAK家族共包含四種亞型，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2（酪氨酸激酶2），它們都在上個世紀被業界發現。

早在1989年，就有科學家確定了酪氨酸激酶具有可識別的激酶結構域和假激酶結構域。1991年，他們發現了第二個具有這種特征的酪氨酸激酶，并稱之為JAK1和JAK2。而酪氨酸激酶2（TYK2）和JAK3則分別于1990年和1994年被識別。

基礎研究的突破，帶動一大批藥企進場，最終飲下“頭啖湯”的，是開發出蘆可替尼（ruxolitinib）的諾華和Incyte。2011年，全球首款JAK抑制劑蘆可替尼獲FDA批準，用于治療中危或高危骨髓纖維化患者。

隨后，兩家公司對蘆可替尼開展多個領域的開發，至今已成功將其應用到特應性皮炎、移植物抗宿主病、真性紅細胞增多癥、原發性骨髓纖維化等多達幾十種疾病。根據分工，Incyte負責蘆可替尼（Jakafi）在美國市場，剩下的則交由諾華（商品名Jakavi）。2017年3月，蘆克替尼在中國獲批上市。

根據諾華2021年的財報，報告期內，蘆可替尼為其帶來了15.95億美元，同比增速19.1%。

當然，分食這塊蛋糕的不只是諾華和Incyte。就在蘆可替尼首次上市的第二年，輝瑞帶著它的JAK1/3抑制劑托法替布（tofacitinib）殺入。

輝瑞是最早將JAK視為多種疾病的潛在藥物靶點進行研究的藥企之一。2009年，ORAL Start研究首次證實，托法替布可單獨用于治療甲氨蝶呤治療無效的類風濕關節炎患者。經過三年的醞釀和準備，2012年托法替布“粉墨登場”，獲FDA批準用于治療類風濕性關節炎，成為自身免疫疾病領域的首款JAK抑制劑。

目前，托法替布的適應癥也實現擴展，覆蓋了強直性脊柱炎、幼年特發性關節炎、潰瘍性結腸炎、銀屑病關節炎、類風濕性關節炎等疾病。

商業化市場方面，輝瑞已將托法替尼推向全球50個國家。2021年財報顯示，盡管0.7%的增速一般，托法替布仍以24.55億美元的銷售額，領跑JAK抑制劑賽道。

有意思的是，JAK抑制劑還一度成為新冠藥物瑞德西韋的搭檔，在抗病毒市場發光發熱。2020年11月，禮來與Incyte聯合開發的巴瑞替尼（baricitinib）獲得FDA緊急使用授權（EUA），與瑞德西韋聯合用于需要輔助供氧、有創機械通氣或ECMO的疑似或確診COVID-19成人和兒童（2歲或2歲以上）住院患者。

2021年，巴瑞替尼雖剛跨過“重磅炸彈”的門檻，卻以75%的銷售額增速驚艷同行。去年6月，巴瑞替尼取得了治療嚴重斑禿的重大突破，這是FDA批準的首個斑禿全身性療法。因為臨床試驗效果顯著，該藥一度引起熱議。

02 黑框警告與崛起的JAK二代藥物

JAK抑制劑之所以摘得“雙面神”稱號，自然是除了療效優越之外，還存在致命的弱點：安全性問題。

領跑JAK市場的托法替布首當其沖。2019年2月和7月，FDA就曾警告稱，托法替布可能會增加患者血栓和死亡的風險，因此對其說明書加上黑框警告。兩年后，輝瑞一項長達六年的研究失敗，FDA又一次強調了該藥“出現嚴重心臟相關問題和癌癥的風險增加”。

但“被針對”的不單單是托法替布，FDA質疑其安全性時，就埋下了JAK抑制劑的聲譽下滑和使用受限的伏筆。很快，2021年9月，FDA給所有JAK關節炎藥物作出嚴重的黑框警告。

歐洲監管機構也有同樣的擔憂。去年10月，藥物警戒風險評估委員會（PRAC）建議，只有在沒有合適的替代治療方法的情況下，才應將這些JAK抑制劑用于65歲或以上的患者、患重大心血管疾病（如心臟病發作或中風）風險增加的患者、吸煙或長期吸煙的患者以及癌癥風險增加的人群。

一個月后，EMA人類藥物委員會（CHMP）批準了上述建議的措施，以最大限度地降低用于治療幾種慢性炎癥疾病的JAK抑制劑的嚴重副作用風險。

從機制上來看，這或許是第一代泛JAK抑制劑情理之中的命運。但JAK選擇性抑制劑具體是否優于非選擇性藥物，目前還有待更多數據驗證。公平地說，抗癌藥物和自身免疫藥物的安全障礙是截然不同的，對于JAK這一類型的抑制劑也是如此。

令人欣慰的是，已有第二代JAK抑制劑順勢而生，它們擁有更高的選擇性、安全性和耐受性。艾伯維的烏帕替尼（upadacitinib）無疑是二代中的翹楚。

2022年10月，FDA批準該藥用于治療對腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑治療反應不足或不耐受的具有客觀炎癥跡象的活動性非放射軸性脊柱關節炎（nr-axSpA）成人。從數量上而言，這是烏帕替尼第六次獲得FDA批準，也使其成為首個也是唯一一個在反應不足與不耐受兩種條件下都獲得批準的藥物。

烏帕替尼首次獲批于2019年，后有四項新適應癥在五個月內接連獲得FDA的首肯。2022年上半年，烏帕替尼銷售額達到10.57億美元，同比增長55.1%；第三季度，該藥銷售額達到6.95億美元，同比增速為59.3%。儼然有扛起修美樂大旗的氣勢。

截至目前，全球范圍內共有10款JAK抑制劑獲FDA批準上市，其中5款為第一代JAK抑制劑，5款為第二代JAK抑制劑。

目前獲批JAK抑制劑

盡管第二代JAK抑制劑能夠進一步降低風險，但它們要打消FDA對于這類藥物安全性問題的擔憂，仍需要很多有力的臨床證據。

03 本土創新，誰能實現“零”突破？

JAK抑制劑不只在國外市場如火如荼，也有不少產品在國內獲批。

截至目前，我國已獲批的JAK抑制劑共有5款，分別為諾華的蘆可替尼、禮來的巴瑞替尼、輝瑞的托法替布、艾伯維烏帕替尼、輝瑞阿布昔替尼，適應癥主要覆蓋類風濕關節炎、骨髓纖維化、特應性皮炎等方面。

雖暫未有國產JAK抑制劑獲批，但國內諸多企業也參與了布局，而且突破在望。據不完全統計，我國布局JAK抑制劑藥企有10余家，在研項目多為第二代選擇性抑制劑，適應癥主要圍繞自免領域疾病展開。

恒瑞醫藥SHR0302以JAK1為作用靶點，開發了片劑和軟膏劑兩種劑型，已開展包括類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、特異性皮炎、斑禿、銀屑病關節炎等多項適應癥。

2022年12月，在ASH大會上，恒瑞醫藥公布艾瑪昔替尼聯合潑尼松一線治療AIIo-HSCT后慢性移植物抗宿主病的I期研究數據。該研究共納入18例患者，首次給藥后，第四周ORR已達到94.4%，4例患者（22.2%）達到完全緩解，13例患者（72.2%） 部分緩解。

而澤璟制藥的杰克替尼進展最快，已于去年10月NDA獲受理。此外，其還正在開展多個炎癥性疾病及纖維化疾病的臨床研究，且已于2022年獲批進行治療重型新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗。

信達生物、迪哲醫藥、科倫制藥、微芯生物、石藥集團等實力藥企均參與到JAK抑制劑市場中，在各自的研究方向取得不錯的成效。但從研發進度看，澤璟制藥的杰克替尼或將憑借先發優勢，成為首款國產創新JAK抑制劑。

截至2022年6月，國內部分在研JAK抑制劑情況

JAK/STAT通路可以調節與多種疾病發展相關的多種細胞機制，適應癥較多，未來發展前景廣闊。2021年，全球已上市的JAK抑制劑市場規模就已達到近90億美元，市場也很可期。

隨著更多本土藥企入局，國內競爭也會逐漸加大。2023年，JAK抑制劑的戰火將更加激烈。能否在這誘人的巨大蛋糕中吃個飽，各家藥企還要拿出真本事。

參考文獻：

新思路源于新通路：談談JAK抑制劑的“前世今生”；搜狐JAK抑制劑新藥國內開售！2021年業績比拼：艾伯維超諾華，輝瑞托法替布領跑“藥王”桂冠終將易主，但創新不死；同寫意黑框警告帶垮JAK抑制劑市場？輝瑞之后，更多MNC受影響；同寫意讓武田豪擲60億美元收購，新一代JAK抑制劑將走向何方？；賢集網國盛證券研報

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