如何證明一款在研腫瘤藥物的療效？延長患者生存期（OS）必然是核心目標。

(資料圖)

不過，由于研發技術的發展，腫瘤患者的生存期顯著延長，因此實驗組患者總生存期數據的獲得周期也被顯著拉長。

這對于亟需新治療手段的腫瘤患者來說，或許等不及。在這一背景下，替代終點由此而生。

比如說無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、無病生存期（DFS）等等。其中，PFS含金量最高，FDA和EMA都接受將FPS的顯著提高，作為藥物獲批的標準。

毫不夸張地說，國內外不少腫瘤藥物，正是憑借著極高的客觀緩解率，拿到了巨額融資，甚至拿到了率先上市的門票。

不過，替代終點終究不是金標準，也不能與金標準掛鉤。哪怕是含金量更高的PFS數據，亦是如此。過去一年，在FDA審核變嚴的趨勢下，副作用較大以及達不到金標準要求的藥物相繼退市。

沒有OS優勢的數據的腫瘤藥物，舉起手來！

伊布替尼“上岸”十年也翻車

對于通過加速審批通道上市的藥物來說，安全區已然不再。

在FDA針對加速審批清掃的“雷霆行動”之下，不管是岌岌無名的小藥，還是年銷售額幾十億的重磅藥物，臨床數據不合格，都得回爐重造。

最新被要求回爐重造的，是艾伯維的大單品藥物BTK抑制劑伊布替尼。

2013年11月，FDA加速批準伊布替尼治療血癌套細胞淋巴瘤（MCL）的上市申請；2017年1月，FDA加速批準伊布替尼治療至少一種既往治療且患有邊緣區淋巴瘤 (MZL)患者。

讓人沒想到的是，上市十年后還會出現“翻車”的情況。

4月6日，艾伯維宣布，在美國自愿撤回伊布替尼的兩項適應癥，一項適應癥是治療MCL，另一項適應癥是治療MZL。

其中MCL是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，約占所有亞型的5%-10%，影響不算太大；MZL則是一種較為常見的B細胞非霍奇金淋巴瘤，發病率僅次于彌漫大B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。

這兩項適應癥的撤回，雖不足以動搖伊布替尼的根基，但在BTK抑制劑江湖競爭日益激烈的今天，如果有得選，艾伯維自然也不會放棄這兩個適應癥。

伊布替尼“自愿”撤回背后，實際是伊布替尼在通過加速評審上市后，驗證性臨床的數據沒能撞線。

在名為SHINE的三期臨床試驗，評估了伊布替尼針對先前未治療MCL患者的表現。艾伯維在2022年ASCO大會上公布了試驗結果，雖然這項臨床試驗到達了無進展生存期這一主要終點，但是與安慰劑相比，伊布替尼帶來了更大的副作用。

具體來說，在中位隨訪84.7個月時，伊布替尼組的中位無進展生存期為80.6個月，安慰劑組為52.9個月。

但是，伊布替尼組的7年總生存率為55.0%，低于安慰劑組的56.8%。原因在于，伊布替尼副作用較大，影響了生存期。治療期間3級或4級不良事件的發生率為81.5%，安慰劑組則為77.3%。

而另一項針對復發或難治性MZL的臨床試驗SELENE，則未達到無進展生存這一主要終點。

說白了，艾伯維看似“自愿”撤回兩項適應癥背后，是FDA對加速審批藥物加大監管的壓力使然。

越來越多藥物退市背后

事實上，過去一段時間，在FDA的指導下“自愿”撤回適應癥的藥物并不在少數。

2022年11月11日，GSK宣布撤回PARP抑制劑Zejula的部分適應癥，以后二線治療中將僅用于有害以及疑似有害的生殖系BRCA突變的卵巢癌患者人群。

這個決定基于一項III期試驗，對最終總生存期（OS）分析的審查結果。在最終結果中，非BRCA突變患者隊列的OS次要終點的風險比（HR）為1.06。這意味著，與安慰劑相比Zejula并不能幫助患者獲得更長的生存期。于是，GSK撤回了Zejula治療二線化療后病情穩定卵巢癌患者的適應癥。

再近一些，就在本周四，FDA要求Covis Pharma立即撤回其治療早產藥物Makena。

這款藥物于2011年首次獲得加速批準。上市8年后，Makena才向FDA提交遲到的臨床III期數據，試驗結果則顯示，與安慰劑對比，未能證明該藥物在預防早產方面存在統計學上的顯著差異。

這導致2019年10月，FDA的咨詢委員會最終以9比7同意撤銷Makena的上市審批。但AMAG公司（后被Covis Pharma收購）并未放棄，一直在進行上訴。不過，最終FDA還是以14-1的投票結果，支持撤回該藥物。

這些退市的例子，只是一個開始，真正的風暴或許還在醞釀之中。FDA不僅意在對于已經通過加速審批上市的藥物來一次大清掃，對于未來申請上市的藥物的審批，也越來越嚴格。

4月5日，阿斯利康名為DUO-O的三期臨床取得成功，這項試驗旨在評估 Imfinzi 聯合含鉑化療、貝伐珠單抗后給予 Imfinzi 和貝伐珠單抗（伴或不伴 Lynparza）維持治療，在新確診的無腫瘤 BRCA 突變的晚期卵巢癌患者中的療效和安全性。

結果顯示，與對照組相比，Lynparza、Imfinzi、化療和貝伐珠單抗聯合療法可在統計學與臨床上顯著改善患者的無進展生存期 (PFS)，達到主要研究終點。

按理說，這應該是一件值得慶祝的事情，但分析師們卻并不認為阿斯利康的藥物能夠成功獲批上市。

分析師Graybosch 在周四的一份報告中寫道，FDA 可能希望等待DUO-O提供更成熟的總體生存數據，再支持這一療法上市。

在這一系列的藥物適應癥撤回、FDA監管趨嚴背后的真實原因是，越來越多的事實證明，諸多替代終點都與OS這一金標準畫不上等號。

總生存期是第一生產力

無可質疑，OS是評價腫瘤藥物效果的金標準。但是隨著研發技術的發展，腫瘤患者的生存期顯著延長，因此實驗組患者總生存期數據的獲得，周期也被顯著拉長。

尤其是一些惰性腫瘤而言，想要達到總生存期這一終點所需要的時間更長，患者很可能在等待中，錯失使用新療法機會。

所以通過PFS、ORR這樣所需時間更短的替代終點，讓藥物獲得加速審批上市的途徑，便長期對藥企敞開。

但是FDA的一片苦心，卻被一些藥企當作了捷徑。一些藥企利用替代終點使得藥物獲得加速審批后，便開始犯起了拖延癥，對于驗證性臨床試驗遲遲不開始。

問題的關鍵在于，替代終點與金標準總生存期之間是難以畫上等號的。也就是說，不進行確證性實驗，得不出總生存期這一主要終點，就無法證實藥物帶給患者的獲益大于風險。

就在今年3月，包括FDA腫瘤學卓越中心主任Richard Pazdur在內多為FDA官員，一起發布了一篇名為《不可調和的差異：緩解率、無進展生存期和總生存期之間的差異》的文章。

在文章中，這些FDA官員強調了對ORR和PFS作為OS替代終點能力的擔憂。FDA的官員們也列出了諸多臨床試驗，在這些試驗中，替代終點不僅沒有顯示出OS的顯著改善，而且還顯示出潛在的危害。

因此，FDA官員們也表示，無論是使用哪一個替代終點，最終都必須仔細評估 OS這一金標準。

至于未來臨床終點選擇風向，FDA的官員們表示，2023 年將會舉辦一系列研討會，來研究替代終點的作用、與 OS 的關系，并且就如何讓評估癌癥療法的風險和收益做出更明智的決策。

不過可以肯定的是，對于藥企來說改變已經發生，不管是選擇哪一個臨床替代終點都要牢記，總生存期都是推動臨床試驗走向成功的第一生產力。

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