先發(fā)優(yōu)勢(shì)，是資本市場(chǎng)最看重的投資價(jià)值要素，能夠做到first in class的藥物往往都會(huì)受到投資人的追捧。但這種現(xiàn)象卻并不是絕對(duì)的，如百濟(jì)神州澤布替尼逆轉(zhuǎn)澤布替尼，K藥趕超O藥都充分表明，后發(fā)企業(yè)也是存在領(lǐng)跑機(jī)會(huì)的。

得益于針對(duì)乳腺癌卓凡的療效，CDK4/6抑制劑成為時(shí)下火熱的賽道，全球市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)超過(guò)88億美元。不過(guò)，如此耀眼的賽道卻被輝瑞、諾華、禮來(lái)三家瓜分，再加上大批涌入的仿制藥，這條賽道已經(jīng)變得極為擁擠，甚至可以稱之為內(nèi)卷。

面對(duì)如此境況，不少投資者已經(jīng)對(duì)這一賽道失去興趣，認(rèn)為后來(lái)的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥將不再有機(jī)會(huì)，投資CDK4/6賽道完全是錯(cuò)誤的，最后很難收回開(kāi)發(fā)成本。難道中國(guó)藥企在CDK4/6真的沒(méi)有機(jī)會(huì)了嗎？如果尚存機(jī)會(huì)的話，那么它們又該如何從這一內(nèi)卷賽道突圍？

(資料圖片僅供參考)

01 CDK 4/6是怎樣的賽道？

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，全球每年新增乳腺癌患者超230萬(wàn)人，我國(guó)去年新增乳腺癌患者約43萬(wàn)。

在人類對(duì)于乳腺癌的長(zhǎng)期研究中，發(fā)現(xiàn)乳腺癌的發(fā)展與兩大受體相關(guān)，分別是：激素受體（HR，包括雌激素受體、孕激素受體）和人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）。受體可以簡(jiǎn)單理解為癌細(xì)胞的“嘴”，它們的表達(dá)將直接影響腫瘤的生長(zhǎng)。基于兩種基因表達(dá)間的差異，乳腺癌可以劃分為三個(gè)亞型：HR+/HER2-乳腺癌、HER2+乳腺癌和三陰乳腺癌。

圖：乳腺癌亞型占比，來(lái)源：錦緞研究院

HER2受體主要控制乳腺細(xì)胞的生長(zhǎng)和修復(fù)，因此HER2+乳腺癌生長(zhǎng)更快，危害更大，預(yù)后也更差。基于此，很多藥企將HER2靶點(diǎn)作為主要攻堅(jiān)對(duì)象。但實(shí)際上，HR+/HER2-型才是患者最廣的乳腺癌類型，也是預(yù)后最佳的類型。

對(duì)于HR+/HER2-型患者而言，既往主流的治療方式為化療或內(nèi)分泌單藥治療，但也會(huì)出現(xiàn)耐藥的情況。隨著靶向藥物CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)，HR+/HER2-型患者逐漸開(kāi)始接受“內(nèi)分泌＋靶向藥物”的聯(lián)用方案，甚至已經(jīng)成為晚期乳腺癌治療的一線療法。

目前，CDK4/6抑制劑賽道主要被哌柏西利（輝瑞）、瑞博西利（諾華）、阿貝西利（禮來(lái)）所瓜分，三款藥物2022年市場(chǎng)規(guī)模合計(jì)88.35億美元，幾乎占據(jù)這一市場(chǎng)全部的市場(chǎng)份額。除這三款藥物外，達(dá)爾西利（恒瑞醫(yī)藥）和曲拉西利（先聲藥業(yè)、G1）在2021年獲批上市，不過(guò)市場(chǎng)份額較小。

圖：全球已經(jīng)上市的CDK4/6抑制劑，來(lái)源：錦緞研究院

能夠同時(shí)孕育三款營(yíng)收破10億美元的產(chǎn)品，這證明了CDK4/6賽道的價(jià)值。尤其是“標(biāo)桿”藥物哌柏西利，其營(yíng)收早已突破50億美元，在全球市場(chǎng)都算是一大爆款。

02 如何打破內(nèi)卷

全球規(guī)模接近90億美元，CDK4/6抑制劑理應(yīng)被視為一個(gè)明星賽道，恒瑞醫(yī)藥的達(dá)爾西利作為首款獲批的國(guó)產(chǎn)藥物，更該被市場(chǎng)所關(guān)注。然而，真實(shí)情況卻是完全相反的，達(dá)爾西利上市并沒(méi)有給恒瑞醫(yī)藥的股價(jià)帶來(lái)任何波瀾，似乎市場(chǎng)已經(jīng)認(rèn)為CDK4/6抑制劑已經(jīng)不再有機(jī)會(huì)了。

之所以出現(xiàn)這種情況，核心原因在于“標(biāo)桿”藥物哌柏西利的專利已經(jīng)在今年1月到期，齊魯藥業(yè)更是早在2020年就拿下哌柏西利的國(guó)內(nèi)首仿，青峰醫(yī)藥、翰森制藥、奧賽康、科倫藥業(yè)等仿制藥企也在隨后跟進(jìn)。再加上三大海外原研藥物已經(jīng)在國(guó)內(nèi)悉數(shù)上市，原研藥和仿制藥的連串沖擊下，似乎CDK4/6賽道留給國(guó)內(nèi)藥企的機(jī)會(huì)已經(jīng)不多了。可事實(shí)真的如此嗎？

恐懼往往源自對(duì)陌生事物的認(rèn)知不足。仿制藥固然降低了CDK4/6抑制劑的預(yù)期，但它對(duì)產(chǎn)業(yè)的影響其實(shí)遠(yuǎn)沒(méi)有想象中的那樣劇烈。

目前，哌柏西利在國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥為HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，應(yīng)與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。這是一個(gè)很大的適應(yīng)癥，但卻并非乳腺癌適應(yīng)癥的全部，依然存在不少適應(yīng)癥缺口。

圖：CDK4/6抑制劑國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥，來(lái)源：錦緞研究院

阿貝西利獲批早期乳腺癌輔助治療，瑞博西利獲批絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌患者，這是它們面對(duì)內(nèi)卷所給出的答案，利用差異化的適應(yīng)癥填補(bǔ)了哌柏西利的空白。今年6月28日，恒瑞醫(yī)藥的達(dá)爾西利也獲批了第二適應(yīng)癥，已經(jīng)全部覆蓋絕經(jīng)前、圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后的全部周期，這實(shí)則也是打破內(nèi)卷的關(guān)鍵一步。

復(fù)盤CDK4/6抑制劑的歷史，在阿貝西利、瑞博西利兩款藥物找到差異化的適應(yīng)癥后，哌柏西利的營(yíng)收規(guī)模實(shí)則已經(jīng)開(kāi)始下降。對(duì)于阿貝西利和瑞博西利而言，其實(shí)它們當(dāng)初的處境與如今的中國(guó)藥企如出一轍：如何在強(qiáng)大的哌柏西利面前瓜分市場(chǎng)？這是它們必須解決的課題。

圖：三大原研CDK4/6抑制劑營(yíng)收規(guī)模，來(lái)源：錦緞研究院

最終阿貝西利、瑞博西利用適應(yīng)癥差異化的答案，完美的解答了這個(gè)課題，尤其在最近兩年瘋狂搶奪哌柏西利的市場(chǎng)。同樣的，哌柏西利及其仿制藥在國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)癥有限，依然存在大量的市場(chǎng)等待國(guó)內(nèi)藥企開(kāi)拓，只要能夠找到適應(yīng)癥的差異化方向，那么就能打破所謂的內(nèi)卷，尋找到增長(zhǎng)的機(jī)會(huì)。

在恒瑞達(dá)爾西利適應(yīng)癥拓寬之后，它將開(kāi)始搶奪瑞博西利的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，談之絕地反擊固然為時(shí)尚早，但顯然這款藥物正在走出市場(chǎng)所謂的內(nèi)卷。如果恒瑞醫(yī)藥能夠在未來(lái)進(jìn)一步拓展新適應(yīng)癥，那么誰(shuí)又能確定達(dá)爾西利不會(huì)成為下一個(gè)阿貝西利呢？

03 詩(shī)與遠(yuǎn)方

生活不止眼前的茍且，還有詩(shī)與遠(yuǎn)方。其實(shí)投資也是這樣的。

哌柏西利無(wú)疑在乳腺癌上取得了巨大的成功，但這并不意味著CDK4/6抑制劑就只有乳腺癌一條路徑。目前，先聲制藥與G1 Therapeutics聯(lián)合研發(fā)的曲拉西利已經(jīng)在美國(guó)和國(guó)內(nèi)上市，獲批適應(yīng)癥為用于預(yù)防小細(xì)胞肺癌患者化療造成的骨髓抑制。

值得關(guān)注的是，這是CDK4/6抑制劑第一次走出乳腺癌，它沒(méi)有效仿哌柏西利的成功之路，而是另辟蹊徑的在新癌種上尋找機(jī)會(huì)。這樣的做法也讓曲拉西利成功獲得“突破性療法”認(rèn)定，并在美國(guó)上市一年后也獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局“優(yōu)先審批”資格。

除小細(xì)胞肺外，曲拉西利還布局了三陰性乳腺癌和結(jié)直腸癌兩個(gè)適應(yīng)癥，且均在國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床三期。尤其是三陰乳腺癌，這是目前預(yù)后最差的亞型，內(nèi)分泌治療和HER2單抗治療對(duì)三陰乳腺癌均無(wú)效，依然只能依靠化療進(jìn)行主要治療，K藥輔助治療，存在極大的治療缺口。如果未來(lái)曲拉西利能夠順利拿下這一適應(yīng)癥，那么曲拉西利的價(jià)值將被顯著放大。

無(wú)法否認(rèn)，CDK4/6抑制劑是一條內(nèi)卷的賽道，但內(nèi)卷并不等于沒(méi)有機(jī)會(huì)。無(wú)論是海外的阿貝西利、瑞博西利，還是國(guó)內(nèi)的達(dá)爾西利、曲拉西利，它們實(shí)則都在借助適應(yīng)癥差異化進(jìn)行破局。盡管達(dá)爾西利、曲拉西利剛上市，并不能為恒瑞醫(yī)藥和先聲制藥帶來(lái)顯著的業(yè)績(jī)?cè)隽浚Z華和禮來(lái)的成功足以表明，產(chǎn)業(yè)內(nèi)卷是能夠被打破的。

如何在內(nèi)卷的CDK4/6賽道中突圍？唯有潛心研發(fā)，尋找適應(yīng)癥差異化來(lái)破局。從這一點(diǎn)看，恒瑞醫(yī)藥和先聲制藥無(wú)疑已經(jīng)邁出了第一步。

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