頑疾抑郁癥再次成為大眾的關(guān)注焦點(diǎn)。《2022年國(guó)民抑郁癥藍(lán)皮書》顯示，中國(guó)泛抑郁人數(shù)超過9500萬(wàn)，也就是平均每14個(gè)人中，就有一個(gè)人患抑郁癥或徘徊在抑郁癥邊緣。

不同于大多數(shù)其他身體疾病，抑郁癥并不會(huì)造成身體的疼痛，但卻可能在精神上壓垮患者。在不少人的認(rèn)知中，抑郁癥被定義成一種“心靈感冒”，似乎不去干預(yù)也會(huì)痊愈。但實(shí)際上，這種看不見的疾病正被大眾低估。

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抑郁癥是一種嚴(yán)重的情感障礙，患者需要及時(shí)進(jìn)行治療，它除造成情緒低落，意志消沉外，甚至有可能出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重后果。由于缺乏對(duì)抑郁癥的重視，使得國(guó)內(nèi)抑郁癥患者的治療率不足10%，只有0.5%的患者獲得了充分的治療。

盡管人類已經(jīng)研發(fā)出數(shù)十種抗抑郁藥物，但抑郁癥完全治愈率低，大量患者在達(dá)到臨床緩解后仍長(zhǎng)期存在殘留癥狀，超過一半以上的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。這意味著抑郁癥依然是一大頑疾，急需新療法的上市。

那么現(xiàn)階段，人類在抗擊抑郁癥這件事上已經(jīng)到哪個(gè)階段了呢？又有哪些創(chuàng)新藥值得關(guān)注呢？

01 抑郁癥原理及市場(chǎng)格局

抑郁癥是一種極為復(fù)雜的疾病，截至今日仍然無(wú)法找到它的確切病因。不過，在人類與抑郁癥斗爭(zhēng)的過程中，逐漸摸清了一些規(guī)律，因此提出了“單胺假說”，它被看作是現(xiàn)階段抑郁癥藥物研發(fā)的主要依據(jù)。

20世紀(jì)50年代，醫(yī)生偶然發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥物單胺氧化酶抑制劑(MAOI)具有提高患者情緒的功效，因此它成為歷史上第一款抑郁癥藥物。后續(xù)研究證實(shí)，MAOI 藥物通過抑制單胺氧化酶起抗抑郁作用，但可惜的是，MAOI藥物很容易與扁豆、蘑菇等含有酪胺的食物產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

基于MAOI 藥物的成功，“單胺假說”于1965年被首次提出，它將人之所以會(huì)抑郁歸結(jié)為腦中單胺遞質(zhì)功能不足所致，也就是去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）三種單胺遞質(zhì)密度水平較低。

圖：抑郁與單胺遞質(zhì)缺乏的關(guān)系假設(shè)，來源：東方財(cái)富

遵循“單胺假說”，人類開始逐漸嘗試通過阻斷特定單胺重?cái)z取進(jìn)入神經(jīng)末梢，以此達(dá)到提高單胺水平的目的，三環(huán)類(TCA)、四環(huán)類（HCA）以及選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑（SSRI）等藥物就是如此被設(shè)計(jì)出來的。

圖：抗抑郁癥藥物的發(fā)展，來源：東方財(cái)富

雖然“單胺假說”成就了多款抗抑郁藥物，但依然無(wú)法解釋許多現(xiàn)象。如可卡因和苯丙胺能夠提高單胺功能，但卻并無(wú)抗抑郁活性；再比如藥物提升腦內(nèi)單胺可以馬上見效，但抗抑郁療效出現(xiàn)卻需要數(shù)周時(shí)間。

這些無(wú)法解釋的現(xiàn)象預(yù)示著，“單胺假說”雖可作為抑郁癥藥物的研發(fā)邏輯，但其卻并非人類致郁的全部原因，依然存在更深層次的發(fā)病機(jī)制。

正是因?yàn)槿祟惿袥]有搞清楚抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，因此抑郁癥的治療藥物并沒有統(tǒng)一的論調(diào)，市場(chǎng)中也有大量藥物被用于抗抑郁治療。對(duì)比中美兩國(guó)市場(chǎng)份額前五的抑郁癥藥物，除文拉法辛外，其他四種藥物均完全不同。

圖：中美兩國(guó)抑郁癥藥物市場(chǎng)格局，來源：錦緞研究院

具體來看，5-HT再攝取抑制劑均是兩國(guó)抗抑郁藥物市場(chǎng)占比最高的藥物，不同的地方在于，美國(guó)市場(chǎng)更傾向于使用雙單胺藥物，而國(guó)內(nèi)則更多應(yīng)用單靶點(diǎn)藥物。

從這樣的市場(chǎng)格局中我們可以總結(jié)出兩條規(guī)律：其一，即使存在很多雙單胺藥物，但醫(yī)生的首選依然是5-HT再攝取抑制劑；其二，抑郁癥藥物尚無(wú)顛覆性藥物，整個(gè)市場(chǎng)依然處于混戰(zhàn)之中。

正是由于抑郁癥藥物格局混亂，因此人們才期待能有顛覆性的創(chuàng)新藥統(tǒng)一市場(chǎng)格局。這一背景下，人們就對(duì)綠葉制藥和Axsome Therapeutics公司于去年新獲批的兩款創(chuàng)新藥充滿了期待。

02 若欣林：傳統(tǒng)技術(shù)路線的延伸

綠葉制藥的若欣林摘得中國(guó)首款自主研發(fā)抗抑郁新藥的“桂冠”，但其本質(zhì)上卻是一次傳統(tǒng)技術(shù)路線的延伸。

從最早的MAOI藥物算起，人類研發(fā)抗抑郁藥物已經(jīng)有近70年的時(shí)間，但在這一過程中卻鮮有中國(guó)藥企的身影，中國(guó)藥企只能以仿制藥的形式，參與國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)。直至今年11月3日若欣林的獲批，中國(guó)藥企才在抗抑郁藥物研發(fā)歷史上取得“零的突破”。

當(dāng)前主流抗抑郁藥，均基于“單胺假說”研發(fā)，若欣林同樣遵循這一原理。更確切的講，若欣林是一款基于文拉法辛進(jìn)行改良的藥物，在原有文拉法辛的結(jié)構(gòu)上增加了一個(gè)可以脫卸的基團(tuán)。

文拉法辛是目前市場(chǎng)中主流的抗抑郁藥物之一，曾在2005年成為全球銷售額最高的抑郁癥藥物，通過抑制5-HT和NE的再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用。文拉法辛的原研藥物由惠氏在1993年研發(fā)，后于2008年專利到期。

由于增加了一個(gè)可以脫卸的基團(tuán)，使得若欣林不僅能夠抑制5-HT和NE的再攝取，同時(shí)還能抑制DA的再攝取，成為市場(chǎng)中唯一的5-HT/NE/DA三重再攝取抑制劑。

從綠葉制藥公布的III期臨床研究結(jié)果看，若欣林治療組較對(duì)照組表現(xiàn)出優(yōu)異的數(shù)據(jù)，抑郁量表（MADRS）總分較基線變化明顯優(yōu)于對(duì)照組。安全性方面，若欣林治療組同樣反應(yīng)優(yōu)秀，不良反應(yīng)多為輕、中度，較少導(dǎo)致治療終止，且無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

圖：若欣林組與對(duì)照組MADRS總分變化

基于不俗的臨床數(shù)據(jù)，若欣林得以在國(guó)內(nèi)獲批，這對(duì)于中國(guó)藥企在抗抑郁癥領(lǐng)域算得上是一次突破。盡管若欣林可以被看作是一款新藥，但其更多的價(jià)值仍存在于意義層面，而非顛覆整個(gè)抑郁癥藥物行業(yè)。

尤其是雙單胺藥物并沒有擊敗單胺藥物成為市場(chǎng)主流，這就給若欣林的前景畫上一個(gè)問號(hào)：5-HT/NE/DA三重再攝取抑制劑能夠成為市場(chǎng)主流嗎？它會(huì)不會(huì)僅成為一種填補(bǔ)空白的存在？

另一方面，由于若欣林嚴(yán)格遵循“單胺假說”的邏輯，因此它依然可能出現(xiàn)此前文拉法辛遇到的問題，如患者復(fù)發(fā)率高，對(duì)部分嚴(yán)重抑郁患者無(wú)效等。

概括而論，若欣林中國(guó)自主抗抑郁藥物邁出的第一步，象征著中國(guó)藥企開始朝著“抑郁癥新藥”的目標(biāo)發(fā)力，而對(duì)于這款藥物本身，投資者或許應(yīng)該抱有更多的觀望態(tài)度。

03 Auvelity：爭(zhēng)議中的創(chuàng)新

區(qū)別于若欣林的迭代創(chuàng)新，美國(guó)獲批的Auvelity則是一種基于新機(jī)制的藥物，同時(shí)也是全球唯一一款能夠迅速生效的抗抑郁口服藥物。

Auvelity是一種復(fù)合藥劑，由右美沙芬和安非他酮兩種成分組成，其中右美沙芬是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，是抗抑郁的主要成分，而安非他酮?jiǎng)t能夠防止右美沙芬的降解，提高它在血液中的水平和半衰期。

在Auvelity之前，F(xiàn)DA就曾批準(zhǔn)另一款NMDA受體拮抗劑艾氯胺酮用于治療抑郁癥，只不過艾氯胺酮是以鼻息形式服用，使用起來并不方便。

NMDA受體拮抗劑藥物突破了傳統(tǒng)“單胺假說”的束縛，通過拮抗谷氨酸的NMDA受體，促進(jìn)谷氨酸的釋放，從而激活突觸后神經(jīng)元的AMPA受體。 這樣做可以增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而產(chǎn)生快速且可以持續(xù)的抗抑郁療效。

上市之前，Auvelity曾做過包含1100余名抑郁癥患者的III期臨床試驗(yàn)，Auvelity治療組的患者M(jìn)ADRS量較對(duì)照組下降明顯，也并未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)癥狀。尤其值得注意的是，Auvelity治療組患者的MADRS評(píng)分在第1周就有了明顯改善，而若欣林在第1周的表現(xiàn)卻并不明顯。

圖：Auvelity與對(duì)照組MADRS總分變化

這意味著，基于新機(jī)理的Auvelity能夠彌補(bǔ)傳統(tǒng)單胺抗抑郁藥物見效慢的弊端，甚至有望治療傳統(tǒng)藥物無(wú)效的疑難患者，這對(duì)于抑郁癥患者來說是一種有效的補(bǔ)充。

但即使如此，NMDA受體拮抗劑依然是一款存在很大爭(zhēng)議的產(chǎn)品。無(wú)論是早先獲批的艾氯胺酮，還是近期獲批的右美沙芬，實(shí)則都具有潛在的成癮性，美國(guó)曾不止一次出現(xiàn)青少年“軟性成癮”的情況，甚至艾氯胺酮就是“K粉”氯胺酮的S型對(duì)映體。

潛在的藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致NMDA受體拮抗劑必須被嚴(yán)格管控，病人只能在醫(yī)院中使用，不能被輕易帶回家。這對(duì)于需要長(zhǎng)期用藥的抑郁癥患者而言，存在著極高的依從性門檻，限制了這種藥物的進(jìn)一步發(fā)展。

目前，Auvelity暫未在國(guó)內(nèi)獲批，但強(qiáng)生的鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑實(shí)則已經(jīng)在去年于國(guó)內(nèi)獲批上市，重度抑郁癥患者已經(jīng)能夠用到新機(jī)制的藥物，可有限的應(yīng)用場(chǎng)景依然嚴(yán)格限制了它的發(fā)展。

NMDA受體拮抗劑藥物的出現(xiàn)，讓人類抗抑郁藥物得以延伸至全新的極致領(lǐng)域，這是一種好的現(xiàn)象。但我們依然必須認(rèn)清，無(wú)論是若欣林還是Auvelity都難以稱得上終結(jié)抑郁癥，因此人類與抑郁的戰(zhàn)斗仍將是一個(gè)長(zhǎng)期的過程。

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