T細胞分為αβ T細胞和γδ T細胞。αβ T細胞受體(TCR)依賴于目標細胞表面的MHC分子來識別多肽抗原，感知“敵人”的存在。這一概念奠定了眾多醫療技術的理論基礎。但從20世紀80年代初開始，γδ T細胞陸續被發現在腫瘤、感染以及自身免疫疾病的發展過程中發揮著重要作用。深入了解γδ T細胞的生物學機制有望拓展醫學技術應用領域，擺脫αβ T細胞的傳統框架。
在早期研究中，科學家們發現腫瘤和病原體可以產生一類被稱為“膦抗原”的脂質代謝產物，這些物質能夠激活人體外周血中最大類的γδ T細胞。但令科學家困惑的是，這類γδ T細胞如何能感知這些隱藏在靶細胞內部的膦抗原。
2003年，張永輝開始著手研究膦抗原的化學結構。2019年，張永輝團隊的博士生楊云云解析了膦抗原與BTN3A1蛋白胞內段的晶體，從結構生物學的角度證實BTN3A1在γδ T細胞識別“敵人”中的重要性。
(資料圖)
“不過γδ T細胞受體對腫瘤及病原體的感知異常靈敏，而膦抗原與BTN3A1的結合強度遠不足以高效激活γδ T細胞?！睆堄垒x介紹。2020年，張永輝團隊的另一博士生袁琳潔發現在這一過程中，BTN3A1存在“免疫伙伴”BTN2A1。而此次發表在《自然》上的研究成果，則很好地展示了膦抗原如何像“分子膠水”一樣，促進BTN3A1與BTN2A1在靶細胞內部的緊密結合。
“‘分子膠水’這一自然現象已被發現30余年，但很少與免疫監視相關。我們的研究展示出免疫進化過程中，這種機制成為一種實現高效免疫監視的策略?！睆堄垒x解釋，兩個蛋白協同作用，共同參與了對膦抗原的捕獲，因此使γδ T細胞具有“超強”免疫監視能力，即使在腫瘤及病原體中存在的少量膦抗原，也能夠被高效“鎖定”。
那么膦抗原促使靶細胞內部的BTN3A1與BTN2A1蛋白“粘在”一起后，信號又是如何從內部傳導至外部，供γδ T細胞受體感知呢?
膦抗原交聯BTN3A1和BTN2A1胞內域后，誘導胞外域的表位暴露，從而有效地與TCR結合。
為了深入解析這一分子機制，研究團隊采用了一系列實驗手段，并得出了結論，即靶細胞內部的BTN3A1與BTN2A1結合后，誘導了BTN3A1與BTN2A1胞外表位的暴露，從而有效地與γδ T細胞受體結合，最終實現對γδ T細胞的激活。
“除了靈長類動物外，我們在羊駝這一物種中也捕獲到了膦抗原的分子膠水行為，這對理解γδ T細胞的進化非常重要。”該論文的另一通訊作者郭瑞庭教授補充道。
“這項研究揭示了基于γδ T細胞的TCR-T細胞療法的快速路徑，就是通過一種藥物分子替代膦抗原，執行分子膠水的功能，使γδ-TCR能夠高效地識別和攻擊腫瘤細胞和感染細胞，對于推動TCR-T細胞療法具有一定指導作用?！睆堄垒x表示。
?(受訪者供圖)
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